Тореал 100 мг инструкция по применению

Внутрь,
проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи.

Для
оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с
последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.

Таблетки
Тореал^® не рекомендуется делить на части.

Парциальные или генерализованные тонико-клонические
припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто

Применение в комбинации с другими противосудорожными
препаратами у взрослых пациентов

Минимальная
эффективная доза 200 мг/сутки. Обычно суммарная суточная доза
200–400 мг (за 2 приема). Некоторым пациентам может
потребоваться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Лечение
начинают с 25–50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу
повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2 недель, с кратностью приема
2 раза в день. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от
клинического эффекта. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме
препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения
препаратом Тореал^® не обязательно контролировать его концентрацию в
плазме. Данные рекомендации применимы ко всем взрослым пациентам, включая
пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2-х
лет

Рекомендуемая
суммарная суточная доза препарата Тореал^® в качестве средства
дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг массы тела и принимается
в 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг (или менее, основываясь на
начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в сутки) на ночь в течение 1 недели.
Затем дозу повышают на 1–3 мг/кг/день в течение 1–2 недель, с кратностью
приема 2 раза в день, до достижения оптимального клинического эффекта.

Суточная
доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Эпилепсия (в том числе впервые диагностированная)

Монотерапия: общие положения

При
отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии
топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту
припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующий
противосудорожный препарат по соображениям безопасности, рекомендуется снижать
их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического
препарата на одну треть каждые 2 недели.

При
отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации
топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических
показаний дозу препарата Тореал^® можно снизить.

Монотерапия: взрослые

Лечение
начинают с 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на
25–50 мг в день в течение 1–2 недель, с кратностью приема 2 раза в
день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую
величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в
зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата
для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет
100 мг/день, максимально рекомендуемая доза — 500 мг/день. Эти дозы
рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.

Монотерапия: дети

У
детей старше 2-х лет лечение начинают с дозы 0,5–1 мг/кг массы тела на
ночь на протяжении 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5–1 мг/кг/день
на протяжении 1–2 недель, кратность приема — 2 раза в день. При
непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину
или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от
клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз — 3–6 мг/кг массы тела.
Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до
500 мг в сутки.

Мигрень

Рекомендуемая
общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет
100 мг и принимается в 2 приема. В начале лечения пациент должен
принимать по 25 мг препарата Тореал^® перед сном в течение
1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на
25 мг в сутки. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то
можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более
плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У
некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе
топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные
суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам
с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение
дозы. Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной дозы и
поддерживающей дозы.

Гемодиализ

Поскольку
топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа
следует вводить дополнительную дозу препарата Тореал^®, равную
примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на
две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа.
Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик
оборудования, используемого при проведении гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам
с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Нежелательные
реакции приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту
нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто
(>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100),
редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные
случаи) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Наиболее
частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала
таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе
контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия,
понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи,
бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания,
головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения
памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения,
диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции и инвазии

Очень
часто: назофарингит*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:
анемия; нечасто: лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия;
редко: нейтропения*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто:
гиперчувствительность; частота неизвестна: аллергический отек*, отек
конъюнктивы*.

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Часто:
анорексия, понижение аппетита; нечасто: метаболический ацидоз, гипокалиемия,
повышение аппетита, полидипсия; редко: гиперхлоремический ацидоз,
гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.

Психические нарушения

Очень
часто: депрессия; часто: замедленное мышление, бессонница, нарушения свободной
речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции,
нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное
настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто: суицидальные мысли, попытки
суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные
галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная
лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия,
эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки,
плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций,
патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство,
рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое
настроение; редко: мания, паническое расстройство, чувство безысходности*,
гипомания.

Нарушения со стороны центральной нервной системы

Очень
часто: парестезии, сонливость, головокружение; часто: нарушение концентрации
внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение
мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений,
тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства
баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто: угнетенное сознание,
тонико-клонические припадки по типу «grand
mal», нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение
речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения,
слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия,
постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря
чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия,
ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая
нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение «мурашек» по телу; редко:
апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия,
эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакций на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто:
нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто: уменьшение остроты
зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз,
светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз,
пресбиопия; редко: односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома,
нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия,
мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна:
закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижности глаза*.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Часто:
вертиго, звон в ушах, боль в ухе; нечасто: глухота, односторонняя глухота,
нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто:
брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто:
гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы; редко:
феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Часто:
одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*; нечасто:
одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа,
дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень
часто: тошнота, диарея; часто: рвота, запор, боль в эпигастральной области,
диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение
чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто:
панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота,
снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие
живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота,
гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Редко:
гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:
алопеция, сыпь, зуд; нечасто: ангидроз, нарушение чувствительности в области
лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение
пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица; нечасто: синдром
Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи,
параорбитальный отек*, локализованная крапивница; частота неизвестна:
токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и
соединительной ткани

Часто:
артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость,
скелетно-мышечная боль в грудной клетке; нечасто: припухлость суставов*,
скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах; редко: дискомфорт в
конечностях*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто:
нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто: обострение мочекаменной болезни
(камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи,
частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко:
обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто:
эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом
применения

Очень
часто: усталость; часто: повышенная температура тела, астения,
раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие, беспокойство;
нечасто: гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность,
похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства; редко: отек
лица, кальциноз.

Изменение лабораторных показателей

Очень
часто: снижение массы тела; часто: увеличение массы тела*; нечасто:
кристаллурия, аномальный результат теста «тандем-походка», лейкопения,
повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови; редко: уменьшение
содержания гидрокарбонатов в крови.

Нарушения социального функционирования

Нечасто:
нарушение способности к обучению.

*
нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из
спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических
исследований.

Особые группы

Дети

Ниже
приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых
клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у
взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз,
гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение
засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания,
заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна,
повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушения
походки.

Ниже
приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых
клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия,
психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение
способности к обучению.

Если
любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили
любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Влияние топирамата на концентрации других
противоэпилептические препаратов (ПЭП)

Одновременный
прием препарата Тореал^® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин,
вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения
их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у
которых добавление препарата Тореал^® к фенитоину может вызвать повышение
концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением
специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P₄₅₀
(изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и
у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности,
необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В
исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к
ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата
100–400 мг в сутки. В процессе терапии и после отмены ламотриджина
(средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не
изменялась.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин
и карбамазепин снижают концентрации препарата Тореал^® в плазме.
Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом
Тореал^® может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует
подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.
Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых
изменений концентрации препарата Тореал^® в плазме и, следовательно,
не требует изменения дозы препарата Тореал^®. Результаты этих
взаимодействий суммированы в следующей таблице:

↔
= отсутствие эффекта

**
= повышение концентрации у единичных больных

↓
= снижение концентрации в плазме

НИ
= не исследовалась

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин:
в исследовании с использованием однократной дозы площадь под кривой AUC
(«концентрация-время») дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата
уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При
назначении или отмене препарата Тореал^® больным, принимающим
дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации
дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС:
в рамках клинических исследований последствия одновременного приема топирамата
с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались.
Рекомендуется не принимать Тореал^® вместе с алкоголем или другими
препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный:
при совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобоя
продырявленного (Hypericum perforatum)
концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие,
эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований
взаимодействия препарата Тореал^® и препаратов на основе зверобоя
продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы: в
исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в
котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон
(1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозе
50–800 мг/день не оказывал существенного влияния на эффективность
норэтистерона и в дозе 50–200 мг/день — на эффективность этинилэстрадиола.
Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось
при приеме топирамата в дозе 200–800 мг/день. Клиническая значимость
описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и
усиления «прорывных» кровотечений должен учитываться у больных, принимающих
пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Тореал^®.
Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о
любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов
может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий: у здоровых
добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме
топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным
психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на
фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки)
AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития
следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон:
исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и
многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным
расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата
в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах
1–6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом
фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная
фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9‑гидроксирисперидона)
изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9‑гидроксирисперидона
и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может
иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид:
лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при
раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата
(96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме
топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации
топирамата на 27% и площади под кривой AUC топирамата на 29%. Клиническая
значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида
пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата.
Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению
при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин:
лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших
метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований
показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит
увеличение максимальной концентрации и площади под кривой AUC метформина на 18%
и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном
применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения
максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при
одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений
клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на
фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата у
пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние
больного для оценки течения сахарного диабета.

Пиоглитазон:
лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при
раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено
уменьшение площади под кривой AUC пиоглитазона на 15%, без изменения
максимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистически
значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено
снижение максимальной концентрации и площади под кривой AUC на 13% и на 16%
соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и максимальной
концентрации, и площади под кривой AUC на 60%. Клиническая значимость этих
данных не выяснена. При одновременном применении пациентами препарата Тореал^®
и пиоглитазона, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки
течения сахарного диабета.

Глибенкламид:
было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения
фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии,
применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки)
у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида
снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция — 4‑транс-гидрокси-глибенкламида
и 3‑цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%).
Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.
Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при
отсутствии изменения C_max.
При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении
глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать
состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты:
одновременное применение препарата Тореал^® с препаратами,
предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в
почках. Во время лечения препаратом Тореал^® следует избегать
применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут
вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота: комбинированное
применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый
препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или
без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного
из препаратов (см. раздел «Особые указания» и «Побочное действие»). Эта
неблагоприятная реакция не вызвана фармакокинетическим взаимодействием.

При
совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия
(непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С)
в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может
возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата,
так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для
оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между
топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических
исследований.

Результаты
этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

¹    
% изменения от
значений максимальной концентрации и увеличение AUC при монотерапии

²    
площадь под
кривой «концентрация-время»

³    
при многократном
приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть
связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния

↔
= отсутствие изменений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (<15%
от исходных данных)

Противоэпилептические
препараты, включая и препарат Тореал^® следует отменять постепенно,
чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических
исследованиях дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для
взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих
100 мг топирамата в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических
исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по
медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Тореал^®,
то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как
и в случае применения других противоэпилептических препаратов, у некоторых
пациентов, принимающих топирамат, наблюдается повышение частоты припадков или
новые типы припадков. Данное явление может являться последствием передозировки,
снижения концентрации совместно применяемых противоэпилептических препаратов,
прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта. Скорость выведения
через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным
или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций
в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у больных с
нормальной функцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы
должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования
припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с
нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для
каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При
терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное
потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение
температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой
температуры окружающей среды. В этой связи при терапии топираматом очень важно
адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск
развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под
воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При
лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств
настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При
применении противоэпилептических препаратов, включая препарат Тореал^®,
увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у
пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. В двойных слепых
клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом
(суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов,
получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в 3 раза
выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2%; у 8 человек из
4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании
биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Таким
образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления
признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо
рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами)
сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков
суицидальных мыслей или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У
некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может
повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним
симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы
уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой
жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе
(в т.ч.
в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые
способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует
соблюдать осторожность при назначении препарата Тореал^® пациентам с
почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин).
Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У
пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с
осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При
применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей
вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты
зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может
обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение)
глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз.
Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению
хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной
глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц
после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной
глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет,
вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у
взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию,
связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема
препарата Тореал^®, как только лечащий врач сочтет это возможным, и
соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно
эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное
внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может
привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При назначении
топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить
отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения

Дефекты
поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от
наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических
исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля
зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со
зрением во время приема топирамата, следует рассмотреть возможность прекращения
терапии.

Метаболический ацидоз

При
применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с
дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации
гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного
алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови
является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную
карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации гидрокарбонатов
происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в
любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабая
или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/л
при использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около
6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике).
В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов
ниже уровня 10 ммоль/л.
Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза
(например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический
статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых
лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими
гидрокарбонат — снижающий эффект топирамата. У детей хронический метаболический
ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и
возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически
у детей и у взрослых. В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом
рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации
гидрокарбонатов в сыворотке. В случае появления симптомов метаболического
ацидоза (например, глубокое куссмаулевское дыхание, диспноэ, анорексия,
тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия) рекомендуется
проведение определения концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При
возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется
снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение
когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу, и может быть
вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или
противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат,
отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или
прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у
детей недостаточны, и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия

При
применении топирамата отмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или
без нее (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при
применении топирамата является дозозависимым. Гипераммониемия более часто
отмечается при одновременном применении топирамата и вальпроевой кислоты (см.
раздел «Другие лекарственные взаимодействия»). Клиническими симптомами
гипераммониемической энцефалопатии часто являются резкое нарушение сознания
и/или когнитивной функции и летаргия. В большинстве случаев
гипераммониемическая энцефалопатия регрессирует при отмене терапии. У пациентов
с развившейся летаргией или изменениями ментального статуса неясного генеза,
получающих топирамат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии,
рекомендовано принимать во внимание возможность гипераммониемической
энцефалопатии и определить уровень аммиака в крови.

Усиленное питание

Если
пациент теряет массу тела при лечении препаратом Тореал^®, то
необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами н механизмами

Тореал^®
действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость,
головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. Эти
неблагоприятные явления могут представлять опасность для больных, управляющих
автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет
установлена реакция больного на препарат.

Регистрационный номер:

Торговое название: Тореал^®.

Международное непатентованное название:

топирамат.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые оболочкой.

Состав:

Активное вещество: каждая таблетка содержит 25 мг или 100 мг топирамата.
вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), магния стеарат;
вспомогательные вещества оболочки: порошок Опадрай II желтого цвета [спирт поливиниловый; полиэтиленгликоль 4000 (макрогол); тальк; титана диоксид; железа оксид желтый].

Описание: таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа:

противоэпилептическое средство.

Код АТХ: [N03АХИ]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Топирамат относится к сульфат-замещенным моносахаридам. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАБА-рецепторов. Препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-З-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) — рецепторов к глутамату, не влияя на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Указанные эффекты дозозависимы. Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Этот эффект значительно слабее, чем у ингибитора карбоангидразы ацетазоламида, и не является основным компонентом противоэпилептической активности топирамата. Предположительно проникает в грудное молоко.

Фармакокинетика.

Топирамат быстро и хорошо всасывается. Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на его биодоступность, которая составляет около 80%. Связь с белками плазмы 13-17%. Средний объем распределения 0,55-0,8 л/кг для разовой дозы до 1200 мг. Данный показатель зависит от пола: у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин. Метаболизируется около 20% топирамата. До 50% топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другие противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие метаболизирующие ферменты. Из плазмы, мочи и кала человека выделены шесть практически неактивных метаболитов топирамата. Неизмененный топирамат и его метаболиты, в основном, выводятся через почки. Плазменный клиренс составляет около 20-30 мл/мин.

После однократного приема, фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, а площадь под кривой «концентрация/время» в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек пациентам может потребоваться 4-8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации. Среднее значение максимальной концентрации после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день составляет 6,76 мкг/мл. Период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг дважды в день составляет 21 час.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина Фармакокинетика топирамата у детей, также как у взрослых, носит линейный характер. Клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Однако, для детей характерны более высокие значения клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз в расчете на кг массы тела может быть ниже у детей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, при приеме других ПЭП, индуцирующих ферменты печени, снижается равновесная концентрация топирамата в плазме крови.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови при гемодиализе.

Показания к применению

• монотерапия эпилепсии у детей с 3-х лет и взрослых (в том числе у пациентов с впервые установленной эпилепсией);
• вспомогательная терапия у детей с 3-х лет и взрослых при недостаточной эффективности ПЭП первого выбора при парциальных или генерализованных тонико-клонических припадках, а также при припадках на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Противопоказания

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 3-х лет;
• беременность и период лактации.

С осторожностью: печеночная или почечная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в прошлом или семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Способ применения и дозы

Общие

Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.

В составе комплексной терапии

Взрослые: минимальная эффективная доза 200 мг/сутки. Обычная суточная доза 200-400 мг (за 2 приема). Максимальная суточная доза 1600 мг. Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Дети старше 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза в день, до достижения оптимального клинического эффекта.

Монотерапия

Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсии составляет 100 мг/день, максимально рекомендуемая доза — 500 мг/день. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.

Дети от 3-х лет: лечение начинают с дозы 0,5-1 мг/кг массы тела на ночь на протяжении 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5-1 мг/кг/день на протяжении 1-2 недель, кратность приема — 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз -3-6 мг/кг массы тела. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

Побочное действие

Неврологические и психические расстройства: повышенная возбудимость, головокружение, головная боль, нарушения речи и зрения, психомоторная заторможенность, атаксия, утомляемость, затруднения концентрации внимания, спутанность сознания, парестезии, сонливость, нарушения мышления, диплопия, анорексия, нистагм, депрессия, извращение вкусовых ощущений, возбуждение, когнитивные расстройства, эмоциональная лабильность, атаксия, апатия, психотические симптомы, агрессивное поведение, суицидальные идеи или попытки; дополнительно у детей — расстройства личности, усиленное слюноотделение, гиперкинезия, галлюцинации. Желудочно-кишечные расстройства: диспепсические явления, тошнота, абдоминальные боли, диарея, сухость губ, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны глаз: возможно возникновение синдрома миопии на фоне повышения внутриглазного давления с острым снижением остроты зрения и болью в области глаза. Миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза и повышение внутриглазного давления, мидриаз. Возможным механизмом данных нарушений является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и, как следствие, — развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.

Со стороны кожи и слизистых оболочек: многоформная эритема, пемфигус, синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: снижение массы тела, лейкопения, нефролитиаз, олигогидроз (в основном у детей), метаболический ацидоз.

Передозировка

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение артериального давления, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Эффективный способ выведения топирамата из организма — гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние топирамата на другие ПЭП

Не влияет на концентрацию карбамазепина, фенобарбитала, примидона. При одновременном применении с вальпроевой кислотой AUC вальпроевой кислоты снижается на 11%, топирамата — на 14%. В отдельных случаях, при применении с фенитоином, возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.

Влияние других ПЭП на топирамат

При совместном применении топирамата с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.о. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы топирамата.

Другие взаимодействия

Дигоксин: площадь под фармакокинетической кривой дигоксина уменьшается на 12%.
Пероральные контрацептивы: топирамат в дозе 50-800 мг/день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозе 50-200 мг/день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме топирамата в дозе 200-800 мг/день. Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы должны сообщать врачу о любых изменениях характера кровотечения.

Метформин: При одновременном применении с топираматом средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрации метформина повышаются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения Сmах метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При назначении или отмене топирамата на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.

Гидрохлортиазид: при одновременном приеме происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%.

Средства, угнетающие центральную нервную систему ЩНС): не рекомендуется одновременный прием с топираматом этанола и других средств, угнетающих ЦНС. Пиоглитазон: выявлено уменьшение площади под кривой концентрации пиоглитазона на 15%, без изменения максимальной концентрации препарата. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Другие средства: топирамат, при совместном использовании с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) может повышать риск нефролитиаза. Во время использования топирамата больные должны избегать приема таких препаратов, поскольку они могут создать физиологические условия, повышающие риск формирования почечных камней.

Особые указания

При приеме препарата женщинам рекомендуется использовать адекватную контрацепцию. Топирамат, как и другие ПЭП, рекомендуется отменять, постепенно снижая дозу, для уменьшения потенциального риска увеличения частоты припадков.

Почечная недостаточность: пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения равновесного состояния концентрации в плазме в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы.

Нефролитиаз: у некоторых пациентов, особенно предрасположенных к нефролитиазу, может возрастать риск формирования почечных камней, сопровождающийся такими симптомами как почечная колика, боль в боку и в области почки. Рекомендуется проводить адекватную гидратацию для снижения риска образования почечных камней.

Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушениями функции печени клиренс топирамата снижается.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома: при развитии миопии, рекомендуется отменить топирамат так быстро, как клинически возможно и принять меры, направленные на снижение внутриглазного давления.

Метаболический ацидоз: При применении топирамата может возникнуть гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Данное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В связи с этим, при лечении топираматом рекомендуется периодически определять концентрацию бикарбонатов в сыворотке крови.

Диета.

При снижении массы тела во время терапии топираматом целесообразно рассмотреть возможность назначения дополнительного питания. Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работ требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг или 100 мг. По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 28 таблеток в банках полимерных с контролем вскрытия.

2 контурные ячейковые упаковки или одна банка полимерная вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 «С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель:

ЗАО «Фармацевтическая фирма «ЛЕККО»»,
601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский,
Претензии потребителей направлять в адрес ЗАО «Фармацевтическая фирма «ЛЕККО»»: 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский