Небидо инструкция по применению цена отзывы врачей

Дата последней актуализации: 28.11.2020

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Предупреждения
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Злоупотребление и зависимость
Имеются сообщения о злоупотреблении мужчинами, принимающими более высокие дозы легально полученного тестостерона, чем предписанные, и продолжающих прием тестостерона, несмотря на побочные эффекты или вопреки рекомендациям врача.
Продолжительное злоупотребление тестостероном и другими анаболическими стероидами может приводить к развитию зависимости (см. Меры предосторожности).

Легочная масляная микроэмболия
Введение тестостерона ундеканоата может привести к развитию серьезных, в т.ч. опасных для жизни реакций легочной масляной микроэмболии, а также анафилактоидных реакций (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»). Симптомы включают кашель, позыв к кашлю, одышку, гипергидроз, сжатие в горле, боль в груди, головокружение и обморок. В некоторых случаях может потребоваться неотложная помощь и/или госпитализация.
В/м инъекция должна проводиться глубоко в ягодичные мышцы, избегая внутрисосудистого попадания.

Фармакодинамика

Основной эндогенный андроген, ответственный за рост и развитие мужских половых органов и поддержание вторичных половых признаков. Эти эффекты включают рост и созревание простаты, семенных пузырьков, полового члена и мошонки; развитие мужского типа распределения волос, например на лице, лобке, груди и подмышечных впадинах; увеличение гортани, утолщение голосовых связок и изменения мускулатуры тела и распределения жира.

Андрогены также вызывают задержку азота, натрия, калия и фосфора и снижение экскреции кальция с мочой. Андрогены увеличивают анаболизм белков и снижают катаболизм белков. Баланс азота улучшается только при достаточном потреблении калорий и белка.

Во многих тканях активность тестостерона, по-видимому, зависит от восстановления до дигидротестостерона, который связывается с белками рецептора в цитозоле. Комплекс стероид-рецептор транспортируется в ядро, где он инициирует события транскрипции и клеточные изменения, связанные с действием андрогенов.

Андрогены ответственны за всплеск роста в подростковом возрасте и за возможное прекращение линейного роста, вызванное слиянием эпифизарных центров роста. У детей экзогенные андрогены ускоряют линейную скорость роста, но могут вызывать непропорциональное ускорение созревания костей. Использование в течение длительного времени может привести к слиянию эпифизарных центров роста и прекращению процесса роста. Андрогены стимулируют выработку красных кровяных телец за счет увеличения выработки фактора эритропоэтической стимуляции.

Во время экзогенного введения андрогенов высвобождение эндогенного тестостерона подавляется за счет ингибирования ЛГ по принципу обратной связи. При больших дозах экзогенных андрогенов может также подавляться сперматогенез за счет ингибирования ФСГ по принципу обратной связи. Отсутствуют убедительные доказательства эффективности андрогенов при переломах, хирургических вмешательствах, выздоровлении и функциональном маточном кровотечении.

В результате недостаточной секреции тестостерона возникает клинический синдром — мужской гипогонадизм, который имеет две основные этиологии. Первичный гипогонадизм вызывается дефектами гонад, такими как синдром Клайнфельтера или аплазия клеток Лейдига, тогда как вторичный гипогонадизм — это неспособность гипоталамуса (или гипофиза ) вырабатывать достаточное количество ЛГРГ (или гоандотропинов — ФСГ и ЛГ).

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Эфиры тестостерона менее полярны, чем свободный тестостерон. При в/м введении масляных растворов эфиры тестостерона абсорбируются из липидной фазы и в результате расщепления боковой цепи тканевыми эстеразами высвобождается тестостерон.

Тестостерон в плазме крови связывается со специфическим ГСПГ (до 98%), оставшаяся часть — с альбумином или находится в свободном состоянии.

Время достижения пикового уровня при в/м введении составляет для тестостерона ундеканоата 7 дней (медиана; диапазон от 4 до 42 дней).

Продолжительность действия составляет для тестостерона ундеканоата 18 нед.

Метаболизм

Тестостерон метаболизируется в печени до различных 17-кетостероидов двумя разными путями. Основными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.

Выведение

Около 90% дозы тестостерона, введенной в/м, выводится с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой, серной кислотами и других метаболитов. Около 6% дозы выводится с калом, преимущественно в неконъюгированной форме.

Гипогонадизм, первичный (врожденный или приобретенный) — лечение недостаточности яичек, вызванной крипторхизмом, двусторонним перекрутом, орхитом, синдромом исчезновения яичка, орхиэктомией, синдромом Клайнфельтера, химиотерапией или токсическим повреждением от алкоголя или тяжелых металлов.

Гипогонадизм, гипогонадотропный (врожденный или приобретенный) — дефицит гонадотропина или ЛГРГ или гипофизарно-гипоталамическое повреждение опухолями, травмами или радиацией.

Задержка полового созревания у лиц мужского пола.

Тестостерон следует использовать только у пациентов, которым требуется заместительная терапия тестостероном, и если преимущества применения перевешивают серьезный риск развития легочной масляной микроэмболии и анафилаксии.

Безопасность и эффективность применения тестостерона у мужчин с возрастным гипогонадизмом (гипогонадизм с поздним началом) не установлены. Тем не менее рекомендуется предлагать терапию тестостероном пациентам с симптомами дефицита тестостерона, имеющим постоянно и однозначно низкие концентрации тестостерона по утрам.

Безопасность и эффективность тестостерона у лиц мужского пола в возрасте до 18 лет не установлены.

Противопоказано применение при беременности и кормлении грудью, а также женщинам, которые в состоянии забеременеть.

Тестостерон может причинить вред плоду при введении беременной женщине и вызвать серьезные побочные реакции у грудных детей. Воздействие андрогенов на плод или грудного ребенка может привести к различной степени вирилизации.

Тестостерона ундеканоат оценивался в 84-недельном клиническом исследовании с использованием схемы дозирования 750 мг в начале лечения, через 4 нед и каждые 10 нед после этого у 153 мужчин с гипогонадизмом. Наиболее частыми побочными реакциями (>2%) были акне (5,2%), боль в месте инъекции (4,6%), повышение уровня ПСА (4,6%), гипогонадизм (2,6%) и повышение уровня эстрадиола (2,6%) (см. таблицу).

Таблица

Побочные реакции, отмечавшиеся как минимум у 1% пациентов в 84-недельном клиническом исследовании

¹ Повышение уровня ПСА, определяемое как концентрация сывороточного ПСА >4 нг/мл.

В 84-недельном клиническом исследовании семь пациентов (4,6%) прекратили лечение из-за побочных реакций. Побочные реакции, приведшие к прекращению приема, включали повышение гематокрита, повышение уровня эстрадиола, повышение уровня ПСА, рак предстательной железы, перепады настроения, дисплазию предстательной железы, угри и ТГВ. В ходе 84-недельного клинического исследования средний уровень ПСА в сыворотке крови увеличился с исходного уровня (1±0,8) до (1,5±1,3) нг/мл в конце исследования. Четырнадцать пациентов (10,9%), у которых исходный уровень ПСА был <4 нг/мл, имели постбазовый уровень сывороточного ПСА >4 нг/мл в течение 84-недельного периода лечения.

В общей сложности 725 мужчин с гипогонадизмом получали тестостерона ундеканоат в/м в 7 контролируемых клинических испытаниях. В этих клинических испытаниях доза и частота применения тестостерона ундеканоата варьировались от 750 до 1000 мг и от каждых 9 нед до каждых 14 нед. Некоторые из этих клинических испытаний включали дополнительные дозы после начала терапии (например, ударные дозы). В дополнение к побочным реакциям, указанным в таблице, по крайней мере 3% пациентов в этих испытаниях сообщили о следующих побочных эффектах, независимо от оценки исследователем связи с исследуемым препаратом: синусит, простатит, артралгия, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, боль в спине, гипертония, диарея и головная боль.

Легочная масляная микроэмболия (ЛММЭ) и анафилаксия в контролируемых клинических исследованиях

Нежелательные явления, связанные с ЛММЭ и анафилаксией, были зарегистрированы у небольшого числа пациентов в контролируемых клинических исследованиях. В 84-недельном клиническом испытании у 1 пациента случился легкий приступ кашля, продолжавшийся 10 мин после третьей инъекции, который ретроспективно был отнесен на счет ЛММЭ. В другом клиническом испытании при применении тестостерона ундеканоата (1000 мг) в/м у пациента мужского пола с гипогонадизмом возникли позывы к кашлю и респираторный дистресс через 1 мин после десятой инъекции, что также было ретроспективно приписано ЛММЭ.

В ходе обзора, который включал рассмотрение всех случаев, соответствующих определенным критериям, было признано, что имели место 9 событий ЛММЭ у 8 пациентов и 2 события анафилаксии у 3556 пациентов, получавших тестостерона ундеканоат в/м в 18-ти клинических испытаниях.

Постмаркетинговый опыт

Сообщения о следующих побочных реакциях были получены во время пострегистрационного применения. Ввиду того что такие сообщения поступают в добровольном порядке от неопределенного круга лиц, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием тестостерона.

ЛММЭ и анафилаксия

Сообщалось о серьезных случаях развития ЛММЭ, включая кашель, позывы к кашлю, одышку, гипергидроз, сжатие в горле, боль в груди, головокружение и синкопальные состояния во время или сразу после в/м инъекции тестостерона ундеканоата в дозе 1000 мг. Большинство из этих событий длилось несколько минут и разрешалось поддерживающими мерами, однако некоторые из них длились до нескольких часов, а некоторым требовалась неотложная помощь и/или госпитализация. В дополнение к серьезным реакциям ЛММЭ, при в/м применении тестостерона ундеканоата отмечались эпизоды анафилаксии, в т.ч. опасные для жизни. Серьезные реакции развития ЛММЭ и анафилаксия возникали после любой инъекции ундеканоата тестостерона во время курса терапии, в т.ч. после первой дозы.

Другие побочные реакции

Следующие побочные реакции отмечались во время постмаркетинговых клинических исследований и пострегистрационного в/м применения тестостерона ундеканоата. В большинстве случаев применяемая доза составляла 1000 мг.

Со стороны крови и лимфатической системы: полицитемия, тромбоцитопения.

Сердечные заболевания: стенокардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, ИБС, окклюзия коронарной артерии, инфаркт миокарда, тахикардия.

Нарушения слуха и со стороны внутреннего уха: внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Эндокринные нарушения: гиперпаратиреоз, гипогликемия.

Со стороны ЖКТ: боли в верхней части живота, диарея, рвота.

Общие расстройства и реакции в месте применения: боль в груди, периферический отек, дискомфорт, гематома, раздражение, боль, реакция в месте инъекции, недомогание, парестезия, процедурная боль.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, анафилактический шок, астма, аллергический дерматит, реакции гиперчувствительности, лейкоцитокластический васкулит.

Инфекции и инвазии: абсцесс в месте инъекции, инфекция простаты.

Отклонения результатов лабораторных исследований: увеличение уровня АЛТ, АСТ, билирубина, глюкозы в крови, повышение АД, увеличение уровня пролактина в крови, снижение или увеличение уровня тестостерона в крови, увеличение уровня триглицеридов, ГГТ в крови, повышение гематокрита, ВГД, отклонения в тестах функции печени, повышенный уровень ПСА.

Нарушения обмена веществ и питания: сахарный диабет, задержка жидкости, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в груди, скелетно-мышечная боль, миалгия, остеопения, остеопороз, СКВ.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак предстательной железы, интраэпителиальная неоплазия предстательной железы.

Со стороны нервной системы: инсульт, цереброваскулярная недостаточность, обратимая ишемическая неврологическая недостаточность, транзиторная ишемическая атака.

Психические расстройства: агрессивность, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность, неалкогольный психоз Корсакова, мужское оргазмическое расстройство, нервозность, беспокойство, нарушение сна.

Со стороны почек и мочеполовой системы: мочевой камень, дизурия, гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, почечная колика, почечная боль, расстройство мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: азооспермия, ДГРЖ, огрубление молочной железы, боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия, снижение или повышение либидо, затвердение предстательной железы, простатит, сперматоцеле, боль в яичках.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: астма, ХОБЛ, кашель, дисфония, одышка, гипервентиляция, обструктивное нарушение дыхательных путей, отек глотки, боль в глотке, легочная микроэмболия, легочная эмболия, респираторный дистресс, ринит, синдром апноэ во сне, храп.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, ангионевротический отек, аллергический дерматит, эритема, гипергидроз, зуд, сыпь.

Сосудистые нарушения: инфаркт головного мозга, инсульт, сердечно-сосудистой коллапс, ТГВ, тромбоз, приливы, гипертония, обморок, тромбоэмболия, венозная недостаточность.

Инсулин. У пациентов, принимающих андрогены, могут наблюдаться изменения чувствительности к инсулину или гликемического контроля. У пациентов с диабетом метаболические эффекты андрогенов могут снижать уровень глюкозы в крови и, следовательно, могут потребовать снижения дозы антидиабетических ЛС.

Пероральные антикоагулянты. Изменения антикоагулянтной активности могут наблюдаться при применении андрогенов, поэтому у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется более частый мониторинг МНО и ПВ, особенно в начале и при прекращении терапии андрогенами. Может потребоваться снижение дозы антагониста витамина К.

Кортикостероиды. Одновременное применение тестостерона с кортикостероидами может привести к увеличению задержки жидкости и требует тщательного наблюдения, особенно у пациентов с заболеваниями сердца, почек или печени.

Оксифенбутазон. Одновременное применение оксифенбутазона и андрогенов может привести к повышению уровня оксифенбутазона в сыворотке крови.

Аймалин. Андрогены могут усиливать неблагоприятное/токсическое действие аймалина. В частности, может увеличиваться риск развития холестаза.

Ингибиторы С1. Андрогены могут усиливать тромбогенный эффект ингибиторов C1.

Циклоспорин (системный). Андрогены могут повышать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови и усиливать его гепатотоксический эффект. Рекомендуется избегать одновременного приема андрогенов и циклоспорина. Если одновременное применение неизбежно, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови, а также признаки и симптомы гепатотоксичности. Может потребоваться снижение дозы циклоспорина.

Дегидроэпиандростерон может усиливать неблагоприятное/токсическое действие тестостерона. Следует избегать совместного применения.

Симптомы: имеется одно сообщение об острой передозировке с использованием одобренного инъекционного тестостерона; пациент имел уровень тестостерона в сыворотке крови до 11400 нг/дл с нарушением мозгового кровообращения.

Лечение: прекращение применения тестостерона и проведение соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.

Злоупотребление и зависимость. Злоупотреблением является преднамеренное, даже однократное, нетерапевтическое применение ЛС благодаря его психологическим и физиологическим эффектам. Злоупотребление и неправильное использование тестостерона наблюдается у взрослых мужчин и женщин, а также у подростков. Имеются сообщения о злоупотреблении мужчинами, принимающими более высокие дозы легально полученного тестостерона, чем предписанные, и продолжающих прием тестостерона, несмотря на побочные эффекты или вопреки рекомендациям врача.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях у лиц, злоупотребляющих анаболическими андрогенными стероидами, включая остановку сердца, инфаркт миокарда, гипертрофическую кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, гепатотоксичность и серьезные психиатрические проявления, в т.ч. большую депрессию, манию, паранойю, психоз, бред, галлюцинации, неприязнь и агрессия.

Сообщалось также о следующих побочных реакциях у мужчин: транзиторные ишемические атаки, судороги, гипомания, раздражительность, дислипидемии, атрофия яичек, недостаточная фертильность и бесплодие. Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях у женщин: гирсутизм, вирилизация, огрубление голоса, увеличение клитора, атрофия груди, облысение по мужскому типу и нарушения менструального цикла.

Сообщалось о следующих побочных реакциях у подростков мужского и женского пола: преждевременное закрытие костных эпифизов с прекращением роста и преждевременное половое созревание.

Ввиду того что такие сообщения поступают в добровольном порядке от неопределенного круга лиц и могут включать злоупотребление другими веществами, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием тестостерона.

Продолжительное злоупотребление тестостероном и другими анаболическими стероидами может приводить к зависимости. Физическая зависимость характеризуется симптомами отмены после резкого прекращения приема или значительного снижения дозы ЛС. У людей, принимающих сверхтерапевтические дозы тестостерона, могут наблюдаться симптомы отмены, продолжающиеся в течение недель или месяцев, которые включают подавленное настроение, большую депрессию, усталость, тягу, беспокойство, раздражительность, анорексию, бессонницу, снижение либидо и гипогонадотропный гипогонадизм. Лекарственная зависимость у лиц, использующих утвержденные дозы тестостерона по утвержденным показаниям, не документирована.

Повышение АД. Повышение АД наблюдалось при применении тестостерона. Следует проверять АД до начала терапии, примерно через 3–6 нед после ее начала, а затем периодически. Некоторым пациентам может потребоваться начало или корректировка антигипертензивной терапии.

Рак молочной железы. Длительное (>10 лет) применение тестостерона при мужском гипогонадизме может повысить риск развития рака молочной железы.

Сердечно-сосудистые события. Имеющиеся исследования не позволяют сделать окончательных выводов в отношении риска развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как нефатальный инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний после приема тестостерона. Некоторые исследования предполагают повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий среди групп мужчин, которым назначена терапия тестостероном, хотя общие данные не демонстрируют повышенного или пониженного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно FDA, терапию тестостероном следует назначать только мужчинам с низким уровнем тестостерона, вызванным определенными заболеваниями (например, заболеваниями яичек, гипофиза, мозга) и подтвержденным лабораторными тестами. В заявлении, опубликованном Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE) и Американским колледжем эндокринологии (ACE), рекомендуется, чтобы после тщательного диагностического обследования при заместительной терапии тестостероном руководствовались признаками и симптомами и концентрацией тестостерона, а не первопричиной. Рекомендуется избегать терапии тестостероном у мужчин, перенесших инфаркт миокарда или инсульт в течение последних 6 мес. Перед началом терапии следует оценивать факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и внимательно следить за сердечно-сосудистыми событиями во время терапии.

Дислипидемия. Применение тестостерона может изменять липидный профиль сыворотки крови. Следует соблюдать осторожность при наличии инфаркта миокарда или ИБС в анамнезе.

Гинекомастия. Применение тестостерона может вызывать гинекомастию, которая может сохраняться у пациентов, леченных от гипогонадизма.

Воздействие на печень. Длительное применение высоких доз андрогенов было связано с серьезными поражениями печени (пелиоз печени, новообразования печени, холестатический гепатит, желтуха). Длительное в/м введение тестостерона может вызвать развитие аденомы печени. Если развиваются признаки или симптомы нарушения функции печени (например, желтуха), терапию следует прекратить.

Гиперкальциемия. Андрогены могут вызывать гиперкальциемию у пациентов с длительной иммобилизацией или раком.

Полицитемия. Возможно повышение гематокрита, что потребует корректировки дозы или отмены. Необходимо прекратить лечение у пациентов с гематокритом >48 или >50%, если они живут на больших высотах. Терапию следует прекратить, если гематокрит превышает 54%; возможно возобновление терапии с применением более низкой дозы.

Приапизм. Возможно развитие приапизма или чрезмерной сексуальной стимуляци. В этих случаях терапию необходимо приостановить, при возобновлении лечения следует использовать более низкую дозу.

Рак простаты. Может увеличиться риск развития рака простаты. Следует отказаться от терапии до проведения урологического обследования у пациентов с пальпируемым узлом простаты или уплотнениями, ПСА >4 или ПСА >3 нг/мл у мужчин с высоким риском развития рака простаты.

Венозная тромбоэмболия. При применении тестостерона сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии, включая ТГВ и ТЭЛА. Необходимо обследовать пациентов с симптомами боли, отека, тепла и эритемы в нижних конечностях на предмет ТГВ и пациентов с острой одышкой на предмет ТЭЛА. При подозрении на венозную тромбоэмболию терапию следует прекратить. Не рекомендуется использование тестостерона у мужчин с гипогонадизмом и тромбофилией.

ЛММЭ. При инъекции масляных растворов тестостерона были зарегистрированы серьезные, в т.ч. опасные для жизни, случаи развития ЛММЭ и анафилаксии. Реакции включали анафилаксию, боль в груди, позыв к кашлю, головокружение, одышку, сжатие в горле и обморок. Эти реакции могут возникнуть после любой инъекции во время курса терапии, включая первую дозу. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение 30 мин после инъекции. Чтобы свести к минимуму риск развития побочных реакций, тестостерона ундеканоат следует вводить глубоко в ягодичную мышцу.

ДГПЖ. Андрогены могут ухудшить течение ДГПЖ, их использование у пациентов с тяжелыми симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей не рекомендуется. Терапию следует прекратить, если у пациентов с ДГПЖ развивается обструкция уретры (при возобновлении лечения используется меньшая доза).

Депрессия. Следует соблюдать осторожность при применении тестостерона у пациентов с депрессией, тестостерон может повысить риск развития депрессии и суицидальных мыслей. Необходимо производить оценку состояния пациентов с впервые возникшей или усиливающейся депрессией, тревогой, изменениями настроения или суицидальными идеями или поведением.

Заболевания, усугубляемые задержкой жидкости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями, которые могут усугубляться задержкой жидкости, включая сердечную недостаточность; тестостерон может вызвать задержку жидкости. Лечение синдромов андрогенной недостаточности не рекомендуется мужчинам с неконтролируемой или плохо контролируемой сердечной недостаточностью.

Печеночная и почечная недостаточность. Тестостерон может вызвать задержку жидкости. Следует соблюдать осторожность при применении тестостерона у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью.

Апноэ во сне. Тестостерон может усилить апноэ во сне у некоторых пациентов мужского пола, особенно у пациентов с факторами риска (например, ожирение или хроническое заболевание легких). Необходимо отказаться от начала лечения пациентов с нелеченым синдромом обструктивного апноэ во сне.

Фертильность. Большие дозы тестостерона могут подавлять сперматогенез, влияние на фертильность может быть необратимым. Лечение гипогонадотропного гипогонадизма тестостероном не рекомендуется мужчинам, желающим зачать ребенка в течение 6–12 мес.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Гериатрические пациенты могут подвергаться большему риску развития ДГПЖ, рака простаты, задержки жидкости и повышения уровня трансаминаз. Заместительная терапия тестостероном у пациентов старше 65 лет обычно не рекомендуется и должна рассматриваться только в каждом конкретном случае, если присутствуют состояния или симптомы, указывающие на низкий уровень тестостерона, наряду с постоянно и однозначно низкими концентрациями тестостерона в крови по утрам.

Параметры мониторинга

До начала лечения. Подтверждение гипогонадизма измерением общего уровня тестостерона в сыворотке по крайней мере 2 раза утром после ночного голодания. Функциональные пробы печени, липидная панель, Hb и гематокрит (воздержаться от начала лечения у пациентов с гематокритом >48% или >50% у мужчин, живущих на больших высотах). Исследование ПСА и простаты у мужчин от 55 до 69 лет или ≥40 лет и с повышенным риском развития рака предстательной железы (воздержаться от лечения до урологического обследования у пациентов с пальпируемым узлом простаты или уплотнением простаты, или если уровень ПСА >4 нг/мл или ПСА >3 нг/мл у мужчин с высоким риском развития рака простаты; контроль АД.

Во время лечения. Контроль АД (от 3 до 6 нед после начала приема или корректировки дозировки и периодически после этого); функциональные тесты печени; липидный профиль, Hb и гематокрит (через 3–6 мес, через 12 мес, затем ежегодно, прекратить терапию, если гематокрит превышает 54%). Контроль содержания кальция в моче и сыворотке. Уровень глюкозы в сыворотке (может снижаться под действием тестостерона, контроль состояния пациентов с диабетом). Оценивать реакцию мужчин на лечение и побочные эффекты через 3–12 мес после начала лечения, а затем ежегодно; внимательное наблюдение за сердечно-сосудистыми событиями во время терапии.

Мужчины с гипогонадизмом, остеопорозом или переломом с малой травмой — наблюдение через 1–2 года лечения. Контроль ПСА и простаты в период от 3 до 12 мес, затем в соответствии с текущими рекомендациях по скринингу рака предстательной железы.

Свободный тестостерон следует измерять у пациентов с состояниями, связанными с повышенным или пониженным уровнем ГСПГ, или у пациентов с концентрацией общего тестостерона в пограничной зоне около нижнего предела нормального диапазона (например, от 200 до 400 нг/дл).

Определение общего тестостерона в период от 3 до 6 мес после начала лечения, через 12 мес, затем каждые 6–12 мес.

1 ампула (4 мл раствора) содержит: действующее вещество тестостерона ундеканоат — 1000 мг, вспомогательные вещества бензилбензоат — 2000 мг, касторовое масло очищенное для парентерального введения — 1180 мг.

Концентрация действующего вещества в растворе — 250 мг/мл.

Прозрачный желтоватый масляный раствор

В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действия тестостерона в некоторых органах проявляются после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и тестикулярных лейдиговских клеток).

У мужчин, страдающих гипогонадизмом, использование андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани.

Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние путем улучшения настроения.

Всасывание

Небидо® представляет собой внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат. По этой причине эффект первого пассажа отсутствует. После внутримышечной инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоата он постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.

Распределение

В ходе двух отдельных исследований средние максимальные концентрации тестостерона, составляющие 24 и 45 нмоль/л, определялись, соответственно, через 14 и 7 дней после однократной внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом. Постмаксимальные уровни тестостерона снижались, при этом период полувыведения составлял приблизительно 53 дня.

Около 98% циркулирующего тестостерона связывается в сыворотке крови с ГСПС (глобулин, связывающий половые стероиды) и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенного введения тестостерона пожилым мужчинам кажущийся объем распределения определялся на уровне приблизительно 1,0 л/кг. Метаболизм

Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем р-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты.

Выведение

Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в мочи в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечнопеченочной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон.

Равновесная концентрация

После повторных внутримышечных инъекций 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам, страдающим гипогонадизмом, при интервале между инъекциями в 10 недель, равновесная концентрация достигалась между 3-ей и 5-ой инъекциями. Средние максимальные и средние минимальные концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 42 и 17 нмоль/л, соответственно. Постмаксимальные уровни тестостерона в сыворотке снижались с периодом полувыведения, равным приблизительно 90 дням, что соответствует скорости высвобождения вещества из депо.

Недостаточность тестостерона при первичном и вторичном гипогонадизме у мужчин (тестостерон-заместительная терапия).

Небидо® не должен применяться при наличии андрогенозависимой карциномы предстательной или грудной желез у мужчин; гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным опухолям; при опухолях печени в настоящее время или в анамнезе; при повышенной чувствительности к активной субстанции или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Небидо® не должен применяться у женщин.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

У пациентов с синдромом апноэ препарат следует применять с осторожностью.

Инъекция Небидо® (в 1 ампуле содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10 — 14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляция вещества.

Содержимое ампулы следует ввести внутримышечно назамедлительно после ее вскрытия. Инъекцию следует производить очень медленно. Небидо® можно вводить только строго внутримышечно. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд.

Начало лечения

Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке крови. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро.

Индивидуальная корректировка лечения

В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять концентрацию тестостерона в сыворотке крови. Если его концентрация ниже нормальных показателей, то это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности увеличения данного интервала.

Интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона 10-14 недель.

Особые категории пациентов

Дети и подростки

Небидо® не предназначен для применения у детей и подростков, поскольку для него не проводились клинические исследования у мужчин в возрасте до 18 лет (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость корректировки дозы у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Никаких официальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. Использование Небидо® противопоказано у мужчин с опухолями печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Никаких официальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Наиболее часто при лечении Небидо® отмечались такие нежелательные эффекты, как акне и боль в месте введения.

В представленной ниже таблице приводятся нежелательные реакции (HP), которые встречались при применении Небидо®, сгруппированные по классам систем органов в соответствии с терминологий MEdDRA. Частота встречаемости HP определена по данным клинических исследований и классифицирована следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10) и нечасто (от> 1/1000 до < 1/100).

Нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе 6 клинических исследований (суммарно 422 пациента). Их связь с Небидо® считается, по крайней мере, возможной.

Таблица. Относительная частота встречаемости пациентов с HP по классификации MedRA, определенная на основе совокупных данных шести клинических исследований, N-422 (100%)

Микроэмболия легочной артерии масляными растворами может в редких случаях приводить к появлению ряда признаков и симптомов, таких как кашель, одышка, недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после нее и носят обратимый характер. В ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговый период регистрировались редко встречающиеся (> 1/10000 и < 1/1000 инъекций) случаи жировой микроэмболии легочной артерии (см. раздел «Особые указания»).

Имеются сообщения об анафилактических реакциях после инъекций Небидо®.

Наряду с вышеперечисленными нежелательными реакциями на фоне лечения тестостерон­содержащими препаратами сообщалось о нервозности, агрессии, апноэ во сне, различных кожных реакциях (включая себорею), учащении эрекций, а также о единичных случаях развития желтухи.

Терапия препаратами с высоким содержанием тестостерона обычно вызывает обратимое прекращение или снижение сперматогенеза, что приводит к уменьшению размера яичек. Тестостерон-заместительная терапия гипогонадизма в редких случаях может вызывать персистирующие болезненные эрекции (приапизм).

Длительная или высокодозированная терапия тестостероном иногда может приводить к учащению случаев задержки жидкости в организме и отекам.

Хотя в ходе клинических исследований Небидо® об этих нежелательных реакциях не сообщалось, нельзя исключить возможность их появления на фоне лечения Небидо®.

Препараты, влияющие на тестостерон

Барбитураты и другие индукторы ферментов

Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитураты), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.

Влияние андрогенов на другие препараты Оксифенбутазон

Сообщалось о возрастании концентрации оксифенбутазона в сыворотке крови.

Пероральные антикоагулянты

Тестостерон и его производные могут повышать активность пероральных антикоагулянтов, что может привести к необходимости корректировки дозы. Независимо от данного факта, в качестве общего правила следует всегда соблюдать ограничения, касающиеся внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости крови. У пациентов, получающих антикоагулянты перорально, требуется проведение тщательного контроля, особенно в начале или в конце терапии андрогенами. Рекомендуется  проведение усиленного контроля за протромбиновым временем и определение международного нормализационного индекса INR.

Гипогликемические препараты

Андрогены могут усиливать гипогликемический эффект инсулина. Может появиться необходимость снизить дозу гипогликемического препарата.

Поскольку исследований совместимости не проводилось, не следует смешивать данный препарат с другими лекарственными средствами.

Другие взаимодействия

Сопутствующее применение тестостерона и АКТГ или кортикостероидов может усилить образование отеков; следовательно, данные вещества следует применять с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями сердца или печени, а также у пациентов, склонных к отекам.

Влияние на результаты лабораторных исследований: Андрогены могут снижать уровень глобулина сыворотки, связывающего тироксин, что приводит к снижению общего уровня Т4 в сыворотке и усилению захвата ТЗ и Т4 ионной смолой. Однако уровни свободного тиреоидного гормона остаются неизменными, клинического подтверждения дисфункции щитовидной железы не наблюдается.

Небидо® следует применять только при проявлениях гипогонадизма (гипер- и гипогонадотропного) и лишь в том случае, если до начала лечения были исключены все прочие причины, которые могли вызывать данные симптомы. Должны присутствовать явные клинические признаки недостаточности тестостерона (регрессия вторичных половых признаков, изменение строения тела, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция и т.д.), которая должна быть подтверждена в ходе двух отдельных измерений уровня тестостерона в крови.

Опыт применения Небидо® у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничен. В настоящий момент не существует единого мнения по поводу контрольных значений уровня тестостерона в зависимости от возраста. Однако следует принимать во внимание, что с возрастом происходит  физиологическое снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.

Медицинское обследование

При использовании андрогенов для лечения пожилых пациентов может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому, перед началом терапии тестостероном все пациенты должны пройти тщательное обследование, чтобы исключить риск наличия рака предстательной железы. Тщательный и регулярный контроль предстательной и грудных желез должен проводиться по меньшей мере один раз в год в соответствие с рекомендованными методами (пальцевое ректальное исследование, оценка ПСА (Простатический специфический антиген) в сыворотке) у пациентов, получающих терапию тестостероном, и два раза в год у пациентов пожилого возраста и пациентов, входящих в группу риска (при наличии клинических или семейных факторов). Следует принимать во внимание региональные рекомендации по контролю безопасности при заместительной терапии тестостероном.

Помимо лабораторных анализов концентрации тестостерона у пациентов, получающих длительную терапию андрогенами, должны периодически проверяться следующие лабораторные параметры: гемоглобин, гематокрит и функциональные пробы печени.

Ввиду вариабельности лабораторных результатов все измерения уровня тестостерона должны проводиться в одной и той же лаборатории.

Опухоли

Небидо® следует применять с осторожностью у пациентов, больных раком, с риском возникновения гиперкальциемии (и связанной с ней гиперкальциурии) из-за метастазов в кости. У этих пациентов рекомендуется проведение регулярного контроля концентрации кальция в сыворотке.

Сообщается о случаях доброкачественных и злокачественных опухолей печени у пациентов, принимавших гормональные вещества, например, производные андрогена. В случае возникновения у мужчин, принимающих Небидо®, жалоб на сильную боль в верхнем отделе живота, увеличение печени или признаков внутрибрюшинного кровотечения следует включить опухоль печени в число возможных вариантов при проведении дифференциальной диагностики. Другие заболевания

У пациентов, страдающих тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца, лечение с применением тестостерона может вызывать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеком при наличии или отсутствии застойной сердечной недостаточности. В подобных случаях следует немедленно прекратить лечение. Исследования для подтверждения эффективности и безопасности данного лекарственного продукта у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Следовательно, следует соблюдать осторожность при проведении заместительной терапии тестостероном у данных пациентов.

Следует соблюдать меры предосторожности у пациентов, предрасположенных к отекам, поскольку лечение с применением андрогенов может привести к повышенной задержке натрия. Как правило, всегда следует соблюдать ограничения по применению внутримышечных инъекций у пациентов с приобретенными или наследственными нарушениями свертывания крови.

Небидо® следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилепсией и мигренями, поскольку может наступить обострение данных заболеваний.

Улучшение чувствительности к инсулину может наблюдаться у пациентов, получающих андрогены, у которых в результате заместительной терапии достигается нормальная концентрация тестостерона в плазме.

Определенные клинические признаки, как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, пролонгированные или частые эрекции, могут указывать на чрезмерное воздействие андрогенами, что требует коррекции дозировки.

Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.

Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности.

Спортсмены, получающие заместительную терапию тестостероном при первичном или вторичном мужском гипогонадизме, должны быть поставлены в известность о том, что данный лекарственный продукт содержит действующее вещество, которое может дать положительную реакцию при проведении антидопинговых проб.

Клинические исследования Небидо® с участием детей или подростков младше 18 лет до настоящего времени не проводились.

Использование тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревания костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста. Возможно появление обыкновенных угрей.

Как и все масляные растворы, Небидо® следует вводить внутримышечно и очень медленно, для того чтобы избежать микроэмболии легочной артерии масляным раствором препарата и которая может проявляться такими симптомами как кашель, одышка, недомогание, гипергидроз, боль за грудиной, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после нее и носят обратимый характер. Лечение, как правило, поддерживающее, например, введение дополнительного кислорода.

Имеются сообщения об анафилактических реакциях после инъекций Небидо®.

Если во время терапии по рекомендованному режиму дозирования симптомы чрезмерного воздействия андрогенами сохраняются или возникают повторно, Небидо следует окончательно отменить.

Фертильность

Заместительная терапия тестостероном может обратимо снижать сперматогенез (см. раздел «Побочное действие»).

Данные о безопасности, полученные из доклинических исследований

Использование Небидо® может приводить к вирилизации плода женского пола на некоторых стадиях развития. Однако результаты исследований на предмет эмбриотоксических и, в частности, тератогенных эффектов, не указывают на вероятность дополнительного ухудшения развития органов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами

Небидо® не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами, требующими повышенного внимания.

Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл.

По 4 мл препарата в ампуле из стекла гидролитического типа I янтарного цвета.

По 1 ампуле с инструкцией по применению в картонную пачку с вклеенным ампульным держателем из картона.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

5 лет.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Контакты для обращений

БАЙЕР АГ
(Германия)

Организация, принимающая претензии потребителей АО «БАЙЕР» 107113 Москва, ул. 3-я Рыбинская, д. 18, стр. 2 Тел.: +7 (495) 231-12-00 E-mail: ru.communications@bayer.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Литература
1. Велиев Е.И. «Андрогендефицитные состояния у мужчин–взгляд уролога». Материалы Национального конгресса «Человек и лекарство», 2006,Москва.
2. Morales A, Lunenfeld B. Androgen replacement therapy in aging men with secondary hypogonadism. Draft recommendations for endorsement by ISSAM. Aging male 2001;4;151–62.
3. Snyder PJ, Lawrence DA. Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate.J Clin Endocrinol Metab. 1980 Dec;51(6):1335–9.
4. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Гончаров Н.П., Новолодская Ю.В. Возрастные изменения гипоталамо–гипофизарно–тестикулярной оси у мужчин.Вторая научная конференция с международным участием посвященная 80–летию со дня рождения профессора Михаила Григорьевича Колпакова. Россия, Новосибирск, 15 – 17 октября 2002 года.
5. A multicenter trial comparing the luteinizing hormone releasing hormone analog Zoladex, with Zoladex plus flutamide in the treatment of advanced prostate cancer. Eur Urol. 1990;18 Suppl 3:28–9.
6. Верткин А.Л. и соавт.»Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты».МЕДпресс–информ, 2005 г.144 стр.
7. Sieminska L et al. Serum free testosterone in men with coronary artery atherosclerosis. Med Sci Monit. 2003; 9(5): CR 214–218.
8. Barud W. et al. Association of obesity and insulin resistance with serum testosterone, sex hormone binding globulin and estradiol in older males. Pol Merkuriusz Lek. 2005 Mar;18(105):295–7.
9. Kim S.–C., Ahn S.–Y., Park S.–H. et al. // J. Korean Med. Sci. – 1995. – Vol. 10. – N 1.
10. Baillie S.P. Davison C.E., Johnson F.J., Francis R.M. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men. Age Aging. 1992. N° 21. P. 139–141.
11. Pederson L.,KremerM. Judd J., Pascoe D., Spelsberg T.C., Riggs B.L, Oursler M J. Androgens regulate bone resorption activity of isolated osteoclasts in vitro. Proc Natl Acad Sci USA, 1999.
12. И.И.Дедов,С.Ю.калинченко. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Москва, «Практическая медицина», 2006, 239 с.
13. Feldman H. A., Golstein I., Hatzichristou D. G. etal. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study // J. Urol. (Baltimore). 1994. Vol. 151. P. 54–61.
14. Hakim L S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction //Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. – 1996. – Vol. 25. –P. 379–400.
15. Калинченко С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении сахарного диабета типа 2 у мужчин. Материалы Пятого Московского городского съезда эндокринологов 23–24 марта 2006 года.
16. BurrisAS., Banks SM, Carter C.S., Davidson JM., Sher–insRJ. A long–term, prospective study of the physiologic and behavioral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl.Jul–Aug 1992; 13(4): 297–304.
17. Plymate S. Hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:749–772.
18. Yarman S.M.,Metter E.J.,Tobin J.D.F. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J.Clin. Endocrinol.Metab,2001;86: 724–31.
19. Сегал А.С. Длительное назначение препаратов тестостерона: оценка безопасности. Симпозиум «Небидо – современные возможности в коррекции андрогендефицита у мужчин» Москва, 21 апреля 2006 года.

С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает изменения, характеризующиеся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови и сопровождающиеся симптомами гипогонадизма [1]. Патогенетическим лечением, направленным на восстановление нормального уровня тестостерона, является проведение заместительной терапии экзогенными андрогенами. В настоящее время синтезированы новые высокоэффективные и безопасные препараты тестостерона для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин. Среди них заслуживает внимания препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества – тестостерона ундеканоат (Небидо, компания BayerHealthCare Pharmaceuticals, Германия). Поскольку после инъекции Небидо уровень тестостерона в течение 12 недель поддер­живается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год. Важными преимуществами для пациента являются быстрое наступление эффекта и длительность действия препарата, которая позволяет не зависеть от необходимости частого обращения к врачу.

Известно, что тестостерона ундеканоат, нормализуя уровень андрогенов, оказывает целый ряд позитивных воздействий на различные органы и системы: уровень артериального давления (АД), массу тела и его строение, показатели жирового и углеводного обмена, эректильную функцию. Так, например, исследование J. Svartberg и соавт., посвященное изучению взаимосвязи дефицита эндогенного тестостерона, артериальной гипертонии и массы миокарда левого желудочка, продемонстрировало статистически значимую обратную взаимосвязь уровня тестостерона, АД и массы левого желудочка [2], а применение тестостерона ундеканоата в комплексной терапии артериальной гипертонии позволило не только достоверно снизить цифры систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), но и уменьшить дозу применявшихся ранее гипотензивных препаратов [3].

Как показано в ходе нескольких исследований, заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровни гликированного гемоглобина (HbA1c), гликемии натощак и общего холестерина, а также уменьшает окружность талии [4]. Это подтверждается и результатами рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, в котором приняли участие 50 мужчин с гипогонадизмом. Через 24 месяца у всех пациентов статистически достоверно снизились индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – математическая гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину), масса висцерального жира, объем талии, улучшились показатели маркеров атеросклероза, снизился уровень гликемии [5].

Однако не все исследователи отмечают одинаковое воздействие терапии препаратами тестостерона на уровень липидов. Так, K.T. Khaw и соавт. зарегистрировали рост уровня холестерина при терапии препаратами тестостерона [6], M.H. Emmelot-Vonk и соавт. не выявили достоверного снижения уровня триглицеридов [7].

Представляют интерес данные открытого рандомизированного проспективного клинического исследования у 40 мужчин с гипогонадизмом, получавших 1000 мг тестостерона ундеканоата каждые 6–9 недель в течение 30 недель по сравнению с инъекциями тестостерона энантата 250 мг каждые 3 недели. Впоследствии исследование пролонгировалось еще на 114 недель. Его результаты не продемонстрировали изменений массы тела, но соотношение «окружность талии / окружность бедер» снизилось после проведенной терапии. Это свидетельствует о перераспределении жировой массы тела в пользу мышечной. Уровни холестерина сыворотки крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) статистически значимо снизились в течение первых 30 недель. Уровни гемоглобина и гематокрита значительно увеличились за первые 30 недель в обеих группах, при этом показатели не превысили верхнюю границу нормы, затем наблюдался стабильный уровень гематокрита и гемоглобина. В обеих группах уровень простатспецифического антигена (ПСА) также несколько возрос после 30 недель терапии, но в дальнейшем колебался в пределах нормальных значений. Последующее применение Небидо в течение более 114 недель показало отличные характеристики его эффективности и безопасности [8].

Возможности применения заместительной гормональной терапии у пациентов с андрогенным дефицитом и эректильной дисфункцией (ЭД) на практике ограничиваются под влиянием мнения о потенциальном развитии рака предстательной железы на фоне лечения препаратами тестостерона, особенно у пожилых мужчин. Хотя факт негативного влияния андрогенов при уже имеющемся раке предстательной железы известен и не подлежит сомнению, доказательств отрицательного воздействия андрогенов на возникновение злокачественных новообразований предстательной железы не получено. Так, результаты ретроспективного исследования у 460 мужчин с раком предстательной железы подтвердили, что уровни тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, не влияют на развитие рака предстательной железы [9]. Интересным представляется исследование, выполненное в США, в котором в течение 10 лет приняли участие 34 989 пациентов, получавших статины и имевших низкий уровень холестерина. По сравнению с контрольной группой пациенты с низким уровнем холестерина имели вдвое меньший риск развития рака предстательной железы и втрое меньший риск его метастазирования [10].

Заслуживает внимания наблюдение за 25 мужчинами, которые получали парентерально тестостерона ундеканоат 1000 мг каждые 12 недель в течение, по крайней мере, четырех лет. Это исследование было продолжением 30-недельного исследования, в котором эффекты тестостерона ундеканоата сравнивались с парентеральным введением тестостерона энантата. Концентрации тестостерона в плазме крови составили 11,9–15,9 нмоль/л (N (референсные значения) 10,0–30,0), уровни эстрадиола и глобулина, связывающего половые стероиды, оставались стабильными. Уровни общего холестерина, ТГ не изменились, но уровень ЛПНП снизился, а уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) первоначально уменьшился (в течение первых 30 недель), а через 3 года существенно возрос. Уровень лептина, минеральная плотность костной ткани, АД, функции печени, уровни гемоглобина и гематокрита оставались стабильными, не выходя за верхнюю границу нормы. За первые 12 месяцев исследования было отмечено увеличение объема предстательной железы с 19,7 ± 8,8 до 22,0 ± 8,4 мл (р < 0,05), но дальнейшего роста не наблюдалось. Несколько увеличился уровень ПСА – с 0,67 ± 0,38 до 0,75 ± 0,35 мкг/дл (р < 0,05) – без какой-либо динамики после 12 месяцев терапии. Таким образом, авторы пришли к заключению о том, что использование тестостерона ундеканоата – эффективный и безопасный метод лечения гипогонадизма у мужчин [11].

С целью изучения фармакокинетики и безопасности тестостерона ундеканоата в 2007 г. в США было выполнено 24-недельное открытое, многоцентровое скрининговое исследование 130 мужчин, имеющих дефицит андрогенов. Безопасность оценивалась по биохимическим маркерам и побочным эффектам. К 24-й неделе средние значения гематокрита и гемоглобина увеличились по сравнению с исходными показателями. Средний уровень ПСА также возрос по сравнению с исходным, однако случаев рака предстательной железы и гинекомастии не наблюдалось в течение всего исследования [12]. В данной статье мы сопоставили результаты двух независимых исследований – международного многоцентрового пострегистрационного мониторингового исследования IPASS (International, Multi-center Post Authorization Surveillance Study on the Use of Nebido® to Assess Tolerability and Treatment Outcomes in Daily Clinical Practice), проведенного в 155 центрах 23 стран Европы (включая Россию), Азии, Латинской Америки и Австралии [13], и собственного исследования, проведенного в стационарах и амбулаторных учреждениях г. Москвы [14].

Материалы и методы исследования IPASS и собственного исследования эффективности и безопасности Небидо у пациентов с гипогонадизмом

Конечными точками исследования IPASS явилась оценка эректильной функции, либидо, уровня жизненной силы/активности, настроения и способности к концентрации внимания. В исследование было включено 1493 пациента в возрасте 49,2 ± 13,9 года, получавших инъекции Небидо в течение 9–12 месяцев. Исследование, проведенное в Москве на базе ряда стационаров и поликлиник, включало 721 мужчину в возрасте 51,5 ± 11,9 года, у которых был выявлен андрогенный дефицит на фоне соматических заболеваний. Целью этого исследования, помимо оценки эффективности и безопасности лечения Небидо у 140 пациентов в течение 52 недель [15], было изучение распространенности андрогенного дефицита и особенностей течения гипогонадизма у пациентов с соматическими заболеваниями [16].

Диагноз гипогонадизма в обоих исследованиях устанавливался на основании международных стандартов, требующих наличия симптомов андрогенного дефицита и низкого уровня общего тестостерона в сыворотке. Оценка симптомов андрогенного дефицита проводилась с помощью перечней и пятибалльных шкал Лайкерта, а также шкалы старения мужчин AMS (Aging Males Symptoms) и Международного индекса эректильной функции-5 (МИЭФ-5). Оценка исходов лечения в исследованиях проводилась по следующим критериям:

• Изменение исходных лабораторных показателей в конце периода наблюдения.
• Изменение исходной субъективной оценки пациента до конца периода наблюдения.
• Изменение исходной тяжести симптомов или нарушений, связанных с низким уровнем тестостерона в конце периода наблюдения.
• Оценка параметров безопасности (особенно со стороны предстательной железы и гематокрита) (уровень гематокрита в нашей работе не исследовался).
• Оценка результатов лечения, по мнению пациентов, в конце периода наблюдения.

В исследование IPASS включались пациенты, страдающие первичным, вторичным или поздним гипогонадизмом, нуждающиеся в терапии тестостероном, а также мужчины, ранее получавшие другие формы андрогензаместительной терапии. Уровень свободной фракции тестостерона соответствовал диапазону 314 ± 214 пмоль/л. В наше исследование включались мужчины только с приобретенным гипогонадизмом. Уровень свободной фракции тестостерона составил 137,9; 95,0 – 181,0 (медиана (Ме); 25–75%) пмоль/л.

В исследовании IPASS средний вес исследуемых составил 86,8 ± 17,6 кг, окружность талии – 99,5 ± 15,25 см. Предшествующую терапию андрогенами получал 641 человек, из которых 37,4% – инъекции тестостерона, 44,9% – гели тестостерона и 17,5% – капсулы. Средний уровень общего тестостерона до лечения составлял 9,6 ± 7,5 нмоль/л. У пациентов имелись сопутствующие заболевания: сахарный диабет – у 14%, артериальная гипертония – у 26,1%, дислипидемия – у 22,2%, ЭД – у 64,7%. Наши пациенты имели следующие исходные характеристики: окружность талии – 116,1 ± 14,6 см, масса тела – 109,2 ± 22,6 кг. Предшествующая терапия андрогенами не проводилась. Средний уровень свободного тестостерона до лечения составлял 142,4 ± 15,3 пмоль/л. Из сопутствующих заболеваний отмечались сахарный диабет 2 типа – у 14,2%, сахарный диабет 1 типа – у 2,9%, артериальная гипертония – у 16,9%, дислипидемия – у 27,4%, ЭД – у 78,4%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 18,6%, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – у 7,1% исследуемых. Сочетание заболеваний (2 и более различных нозологических форм) отмечалось у 59,6% пациентов.

Частота досрочного выбывания из исследования IPASS составляла 17,5%, причем менее четверти пациентов выбывало по причине дискомфорта в месте инъекции, а большинство – по другим причинам, не связанным с нежелательными лекарственными реакциями. Различные нежелательные лекарственные реакции (все с частотой не более 4) явились причиной выбывания из исследования 31 мужчины (в основном дискомфорт в месте инъекции). В нашем исследовании досрочно выбывших не было, что связано с относительно небольшой выборкой по сравнению с исследованием IPASS.

В исследовании IPASS наблюдалось значимое улучшение общих уровней сексуального влечения / либидо: доля пациентов с очень низким / низким уровнем снизилась с 64% до 10% после 5 инъекций. Число пациентов с высоким / очень высоким уровнем либидо возросло с 10% до 61% после 5 инъекций (общий критерий χ2: р < 0,0001). Было отмечено благоприятное действие в отношении приливов: они отсутствовали у 49,8% мужчин на момент исходной оценки и у 79,1% мужчин на момент 5-й инъекции. Жалобы на избыточное потоотделение снижались аналогичным образом. Наблюдалось улучшение качества сна: доля пациентов с хорошим качеством сна увеличивалась с исходных 56% до 88% после 5 инъекций (общий критерий χ2: p < 0,0001).

Коррекция андрогенного дефицита в нашем исследовании с применением Небидо проводилась 50 пациентам с метаболическим синдромом. Из них 29 человек имели только артериальную гипертонию, 2 – ИБС, 4 – комбинацию артериальной гипертонии и ИБС, 6 – сочетание сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии, 1 – сахарный диабет, артериальную гипертонию и ИБС, 8 пациентов – сочетание ХОБЛ и артериальной гипертонии. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 34,4 ± 6,2 кг/м². На фоне терапии тестостероном мы отметили у всех больных положительную динамику тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита. Так, через 52 недели терапии средний балл по анкете AMS составил 30,0 ± 9,4 против 41,2 ± 10,9 до начала терапии (р = 0,0002). Оценка лабораторных показателей андрогенного дефицита на фоне терапии тестостерона ундеканоатом также продемонстрировала положительную динамику по уровню свободного тестостерона крови и составила 634 ± 302 пмоль/л в исследовании IPASS, а в нашем – 290,3; 186,0–364,0 пмоль/л (Ме; 25–75%).

В нашем исследовании коррекцию андрогенного дефицита с применением Небидо проводили изначально 50 пациентам. Из них 29 человек имели только артериальную гипертонию, 2 – ИБС, 4 – комбинацию артериальной гипертонии и ИБС, 6 – сочетание сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии, 1 – сахарный диабет, артериальную гипертонию и ИБС и 8 – сочетание ХОБЛ и артериальной гипертонии. Средний ИМТ составил 34,4 ± 6,2 кг/м². На фоне терапии тестостероном у всех больных мы отметили положительную динамику тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита. Так, через 52 недели средний балл по анкете AMS составил 30,0 ± 9,4 против 41,2 ± 10,9 до начала терапии (р = 0,0002). Уровень свободного тестостерона c исходного 137,9; 95,0–181,0 (Ме; 25–75%) повысился до 290,3; 186,0–364,0 (р = 0,005).

В нашем исследовании мы оценивали влияние Небидо на уровень АД у 80 пациентов с артериальной гипертонией, разделенных методом пар на две одинаковые по численности подгруппы из пациентов, которым была назначена либо одна гипотензивная терапия, либо гипотензивная терапия в комбинации с Небидо. У пациентов, получавших только гипотензивную терапию (бисопролол и гидрохлоротиазид), мы наблюдали снижение САД с 167,4 ± 8,3 до 138,4 ± 4,2 мм рт. ст., ДАД – с 93,5 ± 4,7 до 84,2 ± 2,7 мм рт. ст. (p < 0,005). В подгруппе пациентов, получавших тестостерон и гипотензивную терапию, САД снизилось со 164,7 ± 7,3 до 128,6 ± 5,6 мм рт. ст., ДАД – с 91,6 ± 3,8 до 79,5 ± 3,8 мм рт. ст. (p < 0,005).

В исследовании IPASS уровень ТГ снизился со 160,0 ± 100,5 до 143,9 ± 87,2 (р < 0,0001), общего холестерина – с 197,0 ± 46,5 до 187,3 ± 44,3 (р < 0,0001), холестерина ЛПВП – повысился с 47,4 ± 18,3 до 48,3 ± 16,1 (р = 0,3), холестерина ЛПНП –  снизился с 115,9 ± 40,6 до 110,9 ± 39,2 (p = 0,0017) мг/дл. В нашем исследовании влияние Небидо на уровень липидов оценивали у 40 пациентов. Уровень ТГ снизился с 2,2 ± 1,7 до 1,7 ± 0,9 ммоль/л (p < 0,001), общего холестерина – с 6,9 ± 1,2 до 5,8 ± 1,2 ммоль/л (p < 0,001), холестерина ЛПНП – с 3,0 ± 0,6 до 2,6 ± 0,6 ммоль/л (p < 0,001), холестерина ЛПВП – повысился с 0,9 до 1,0 ммоль/л (p > 0,05). Таким образом, в нашем исследовании отмечено снижение уровня холестерина в среднем на 1,1 ммоль/л, а также уровней ЛПНП и ТГ, при этом отмечено недостоверное повышение уровня ЛПВП.

В исследовании IPASS нежелательные лекарственные реакции встречались относительно редко: у 83 (5,8%) пациентов. Лишь в одном случае было зарегистрировано увеличение предстательной железы и задержка мочи (0,1%). Средний уровень ПСА в целом возрастал с 1,1 ± 0,9 до 1,3 ± 1,2 нг/мл, после чего оставался стабильным (p < 0,0001). У 11 мужчин уровень ПСА поднялся выше 4 нг/мл. В четырех случаях имелись клинические обоснования проведения биопсии предстательной железы, но ни в одном из них рак предстательной железы обнаружен не был. Предстательная железа – это орган-мишень для андрогенов, поэтому некоторое повышение уровня ПСА на фоне терапии тестостероном вполне объяснимо известным фармакологическим механизмом.

В нашем исследовании средние значения ПСА достоверно не увеличивались. Так, средний уровень ПСА исходно составил 0,9 ± 0,7 нг/мл, а через 30 недель – 1,1 ± 0,9 нг/мл (р = 0,3). Лишь у одного пациента уровень ПСА составил 4 нг/мл, тем не менее лечение было продолжено. Объем предстательной железы увеличивался незначительно, но оставался в физиологических пределах. У 16 пациентов, получавших тестостерон, до начала терапии была выявлена доброкачественная гиперплазия предстательной железы. На фоне терапии тестостероном у них оценивалась клиническая симптоматика расстройств мочеиспускания с использованием Международной шкалы оценки простатических симптомов (IPSS, International Prostatic Symptom Score). До начала терапии средний балл по шкале составил 6,2 ± 2,7, при повторном опросе через 30 недель терапии выраженность симптомов со стороны нижних мочевых путей значительно уменьшилась – средний балл по IPSS составил 2,1 ± 0,7 (р = 0,00002). Все пациенты отметили улучшение мочеиспускания, сокращение количества ночных мочеиспусканий.

Определено значимое улучшение балльных оценок психических и психо-сексуальных функций (либидо, уровень жизненных сил, общее настроение и способность к концентрации внимания), уменьшение окружности талии, а в нашем исследовании – и массы тела, так как все пациенты нашего исследования исходно имели ожирение (в отличие от исследования IPASS). Артериальное давление и показатели липидного спектра благоприятно и значимо улучшались. По истечении четырех интервалов между инъекциями тестостерона ундеканоата процентная доля пациентов с низким уровнем сексуального влечения / либидо, а также с ЭД различной степени тяжести снижалась. На момент последнего наблюдения подавляющее число пациентов были «довольны» или «очень довольны» лечением Небидо. Нежелательные явления и нежелательные лекарственные реакции наблюдались у 12% и 6% пациентов соответственно и имели в основном легкую или среднюю тяжесть. Случаев развития рака предстательной железы не наблюдалось ни в одном исследовании.

Значимого снижения веса на фоне лечения тестостерона ундеканоатом не происходило (исследование IPASS), однако наблюдалась отрицательная динамика массы тела у пациентов с исходно высоким весом; охват талии значимо снижался в обоих исследованиях. Были зарегистрированы значительные благоприятные изменения липидного спектра, которые касались ТГ, общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке. Согласно некоторым сообщениям, лечение тестостероном сопровождается снижением уровня холестерина ЛПВП, однако это наблюдение обычно регистрируется в исследованиях с более высоким исходным средним уровнем тестостерона. В нашем исследовании подобное изменение отсутствовало – уровень холестерина ЛПВП оставался стабильным во время лечения. Исходно повышенный уровень HbA1c значимо снижался (повышенный уровень HbA1c свидетельствует о неблагоприятном или нарушенном обмене глюкозы / инсулинорезистентности).

В условиях тщательного наблюдения за пациентами случаев рака предстательной железы зарегистрировано не было, хотя мы предполагали, что в столь крупном исследовании могут встретиться такие пациенты. На этом показателе, а также на оценках суррогатных маркеров, таких как изменение уровня ПСА и гематокрита, основана оценка общей безопасности препаратов тестостерона. Экзогенный тестостерон не оказал значимого действия на предстательную железу в данном относительно краткосрочном исследовании в широких слоях населения.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, проблема бесплодия касается от 48 миллионов пар до 186 миллионов человек в мире. Одна из возможных причин бесплодия у мужчин: гормональные расстройства. В частности, недостаточная выработка полового гормона – тестостерона, который отвечает за секрецию и развитие сперматозоидов. Однако, отчаиваться не стоит. В настоящее время произведены препараты для коррекции гормонального уровня и других нарушений.

Провизор Анна Суменкова расскажет о препарате Небидо: ознакомит с его составом, применением и побочными эффектами.

Небидо: состав

Небидо: МНН

Небидо: рецепт

Краткое содержание

Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.

Выпускающий редактор

Эксперт-провизор

Поделиться мегасоветом

Понравилась статья? Расскажите маме, папе, бабушке и тете Гале из третьего подъезда