Клинические руководства адаптирование

Источник: журнал «Главный врач».

Одним из способов повышения качества и эффективности медицинской помощи является разработка и внедрение современных клинических практических руководств, основанных на принципах доказательной медицины. Клинические руководства разрабатываются с помощью определенной методологии, и призваны помочь врачу и больному принять решение о рациональной помощи в различных клинических ситуациях.

С начала 1990-х годов повышение качества медицинской помощи стало одним из приоритетных направлений здравоохранения большинства стран мира. Целью повышения качества медицинского обслуживания является улучшение результатов лечения больных, а также оптимизация расходов, связанных со здравоохранением. Одним из наиболее важных методов, применяющихся для реализации данного направления деятельности, служит широкое использование методов и принципов доказательной медицины — научных исследований как основного фундамента возникновения и критической оценки клинической информации.

Термин «доказательная медицина» (Evidence—Based Medicine, медицина, основанная на доказательствах, научно-обоснованная практика и др.) впервые был предложен группой канадских ученых из университета Мак Мастер в начале 1990-х годов. Согласно определению, которое в 1996 г. сформулировал Sackett, «Доказательная медицина — это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного». Иными словами, доказательная медицина — это поиск, критическая оценка, сравнение, анализ и широкое распространение наилучших доказательств из систематических исследований в медицинскую практику, для использования в интересах конкретного больного.

Внедрение принципов доказательной медицины в практику здравоохранения предусматривает оптимизацию качества медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности и стоимости. Современная научно-обоснованная медицинская практика требует от врача, чтобы диагностика заболеваний, назначение эффективного лечения, минимизация негативных последствий вмешательств основывались только на самой надежной информации. Кроме того, доказательная медицина предполагает объединение индивидуального клинического опыта врача с наилучшими и независимыми клиническими доказательствами из научных исследований.

Вместе с тем, зачастую понятие «улучшение качества медицинской помощи» сводится лишь к изданию методологических рекомендаций и инструктивно-нормативных документов. Многие из них издаются без учета современных научных данных, реальных возможностей различных звеньев здравоохранения, основываясь лишь на мнении признанных лидеров клинической медицины или научных коллективов, нередко без аналитического изучения лучших мировых публикаций.

Одним из способов повышения качества медицинской помощи (КМП) является разработка и внедрение современных клинических практических руководств, основанных на принципах доказательной медицины. Клинические руководства (КР) — это утверждения, разработанные с помощью определенной методологии, и призванные помочь врачу и больному принять решение о рациональной помощи в различных клинических ситуациях. В литературе также можно встретить ряд терминов, служащих синонимами термина «клиническое руководство»: алгоритм терапии, руководство по клинической практике, протокол лечения, протокол, стандарт лечения и пр. КР отвечают на вопросы: кому, как, что, где, и с какой целью. Они предназначены для того, чтобы помочь врачу воспринимать, оценивать и внедрять в практику непрерывно увеличивающееся количество данных о наиболее перспективных направлениях лечения.

Научные исследования подтверждают, что применение клинических руководств позволяет значительным образом улучшить КМП. В то же время, ненадлежащим образом подготовленные руководства могут принести больше вреда, чем пользы.

Клинические рекомендации (или как их раньше называли — протоколы ведения больных) разрабатывались в республике Узбекистан и ранее. Например: протоколы лечения, иммунизации, составление алгоритмов ведения больных с различной патологией и т.д. Однако большинство из них не отвечали определенной научной методологии создания, а были основаны на традиционном для бывшей советской медицины описательном принципе интерпретации схем лечения и диагностики.

Методология разработки клинических руководств с позиции доказательной медицины (ДМ), должна базироваться на систематическом обобщении научных доказательств. Это необходимо для составления исчерпывающих, точных и недвусмысленных рекомендаций. КР, разработанные с применением принципов ДМ, дают возможность с учетом новейшей и достоверной информации оптимизировать или нивелировать влияние на решения врача таких во многом субъективных факторов, как интуиция, квалификация, мнения авторитетных коллег, рекомендации популярных руководств и справочников и т.п.

Внедрение КР позволяет уменьшить различия между существующей (нередко основанной лишь на клиническом опыте или личном мнении специалиста) и наиболее оптимальной (научно обоснованной) медицинской практикой. Кроме того, клинические руководства помогают врачу правильно сориентироваться в выборе конкретного вмешательства среди нескольких альтернативных, и способствуют внедрению наилучших научных доказательств в медицинскую практику. Однако КР не должны использоваться как непосредственные руководящие принципы или как учебник, в котором содержится информация о различных вариантах терапии. КР могут лишь помочь практикующим врачам и другим представителям здравоохранения принять правильное решение при выборе необходимого эффективного метода лечения.

Сегодня в большинстве стран мира, в т.ч. и в Узбекистане, реализуются программы разработки и внедрения клинических руководств по важнейшим нозологическим формам. Вместе с тем, анализ существующей международной практики показал, что во многих случаях качество подготовки КР остается низким, что проявляется в следующих недостатках:

1) отсутствует связь между рекомендациями и научными доказательствами;

2) руководства часто отражают мнения заинтересованных экспертов или авторитетных ученных в ущерб научным фактам и легализуют сомнительную (а зачастую предвзятую) практику;

3) отсутствует информация о процессе разработки, спонсорах, способах внедрения;

4) не представляется информация о соотношении затрат и предполагаемой эффективности вмешательства;

5) существует множество разноречивых рекомендаций по одному и тому же вопросу;

6) в отдельных случаях клинические руководства представляют собой скорее академические упражнения, чем реальную помощь в повседневной врачебной практике.

Общепринятые критерии достоверности КР были разработаны еще в конце ХХ века на основании «необходимых элементов доброкачественных КР», предложенных Американским институтом медицины в 1990 г.

Необходимые элементы доброкачественных КР включали:

• достоверность (четкая связь между положениями КР и научными данными, научные и клинические данные должны иметь преимущество перед оценками экспертов);

• воспроизводимость;

• клиническую применимость;

• гибкость;

• четкость;

• участие в процессе создания представителей различных специальностей;

• запланированные пересмотры;

• наличие необходимой документации.

Вышеописанные принципы составления доброкачественных КР отражены в документе, унифицирующем оценку и подготовку клинических руководств — Международном опроснике AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation / Опросник по Экспертизе и Аттестации Руководств). Кроме того, существуют специальные руководства по созданию КР (разработанные SIGN, NZGG, WHO и др.). AGREE, предназначенный для оценки качества КР, был разработан ведущими исследователями одиннадцати Европейских стран и Канады. Экспертиза клинических рекомендаций AGREE включает в себя как оценку методов использованных при разработке КР, содержание окончательного варианта руководства, а также факторов, связанных с их внедрением. Опросник AGREE позволяет оценить качество представленных рекомендаций, которое реализуется посредством оценки методологии и клинического содержания КР. Основными требованиями предъявляемым AGREE к клиническим руководствам являются:

• открытость и прозрачность процесса разработки;

• согласование интересов (и возможностей) потребителей, покупателей и производителей медицинских услуг;

• соответствие рекомендованных лечебно-диагностических и профилактических методов и технологий современному состоянию медицинской науки;

• объективность и надежность сведений;

• выбор наиболее эффективных затрат и медицинских технологий.

AGREE должен использоваться:

• для оценки существующих клинических рекомендаций с целью их последующей адаптации;

• для оценки качества вновь созданных клинических рекомендаций;

• В процессе обновления существующих клинических рекомендаций.

Во многих странах национальные программы разработки КР подкреплены подробной методологией их создания, а в 2002 году методология разработки клинических руководств была подготовлена и ВОЗ. Более того, в 2002 году была образована Международная сеть разработчиков клинических руководств — Guidelines International Network (GIN), в которую вошли создатели КР из 56 стран, со всех континентов. Основная цель GIN состоит в том, чтобы «повысить качество медицинской помощи посредством создания программ по разработке клинических руководств и их внедрения в практику на основе международного сотрудничества».

Цели создания руководства по разработке КР

Настоящее руководство по составлению КР, основанных на принципах ДМ, разработано центром доказательной медицины Ташкентского института усовершенствования врачей (ЦДМ ТашИУВ). Создание данного руководства продиктовано растущим интересом медицинской общественности к доказательной медицине, методологии составления современных клинических руководств, а также необходимостью обеспечения стандартизации и прозрачности процесса разработки КР используемым коллективов ЦДМ ТашИУВ в своей работе.

Основными целями данного документа являются:

• обоснование необходимости создания и применения клинических руководств на территории Республики Узбекистан (РУз);

• обобщение лучшего мирового и собственного опыта ЦДМ ТашИУВ в области методологии создания рекомендаций;

• ознакомление с методологией составления КР будущих разработчиков КР и организаторов здравоохранения (лиц, принимающих решения);

• создание пособия по разработке КР применимого к использованию в условиях Узбекистана.

Данный документ может быть использован как для составления оригинальных КР, так и для адаптации и применения в условиях РУз уже существующих зарубежных клинических руководств. Настоящее пособие предоставляет специалистам, принимающим решение о внедрение КР в медицинскую практику, информацию о методологии их создания, а также является ресурсом для групп, начинающих создание новых рекомендаций.

Так как количество КР, доступных практикующим врачам, в ближайшее время будет расти, необходимо, чтобы создатели клинических руководств четко и ясно описывали методы, которые они использовали при создании этих документов. Имея на руках пособие по разработке КР, практикующие врачи могут быть уверены, что при составлении КР, которые они используют в повседневной работе, учтены возможные систематические ошибки, рекомендации обобщаемы, достоверны и могут быть применены на практике. С другой стороны, поскольку практикующий врач, имеет немного свободного времени, важно, чтобы он не был перегружен методологическими деталями, повторяющимися из руководства в руководство.

Принципы разработки клинических руководств

Современный методологический подход к созданию КР, а также опыт и рекомендации ведущих специалистов (западной Европы, Северной Америки, Австралии, Новой Зеландии) предлагают следовать следующим основным принципам в процессе создания клинических руководств:

• Процесс разработки и оценки КР должен быть сфокусирован на действительно значимых исходах для потребителей (клинических, экономических, гуманистических);

• КР должны составляться только с учетом наилучших научных данных, с указанием степени доказательности каждой рекомендации;

• Необходимо указание информации о методологии, использованной для поиска и обработки доказательств, используемых при составлении рекомендаций;

• Процесс разработки КР должен быть мультидисциплинарным, с обязательным учетом потребностей и мнения потребителей медицинской помощи;

• КР должно быть легко адаптируемым к особенностям отдельного пациента;

• Необходимо учитывать ограниченность ресурсов, которые могут повлиять на внедрение КР в практику;

• В КР обязательно должен быть отражен процесс распространения и внедрения руководства в медицинскую практику;

• После внедрения КР в практику необходимо проведение мониторинга его эффективности и влияния КР на деятельность практического здравоохранения;

• КР требует периодического пересмотра и обновления с учетом новых научных доказательств;

• Рекомендации должны быть ясными, недвусмысленными и четко описанными, а само КР должно дополняться материалами для практического использования.

Процесс создания КР в Узбекистане

Разработка КР предъявляет высокие требования к организациям, занимающмися их созданием. К ним относятся: наличие достаточных финансовых и материальных ресурсов, высоко квалифицированный персонал, хорошо развитая инфраструктура, поддержка Министерством здравоохранения и другими заинтересованными организациями, в т.ч. профессиональными врачебными ассоциациями. Формальный (стандартизованный) процесс разработки КР положительно отражается на их качестве, позволяя значительно сократить временные и финансовые затраты их на создание. Кроме того, единый подход обеспечивает прозрачность процесса составления руководств (табл. 1). На практике, процесс составления, применения и пересмотра КР не должен рассматриваться как линейная последовательность, а как цикл взаимосвязанных действий.

Таблица 1

Этапы разработки КР в Узбекистане

(адаптировано из SIGN 50)

Организация процесса составления КР в Узбекистане

Реализация Государственной программы реформирования системы здравоохранения Республики Узбекистан в части повышения качества медицинской помощи вызвала необходимость создания специальной структуры для работы в области доказательной медицины. В 2003 году при Ташкентском институте усовершенствования врачей был организован Центр доказательной медицины. Одним из приоритетных направлений деятельности ЦДМ служит создание Национального банка клинических руководств, разработанных на принципах доказательной медицины.

Создание КР трудоемкий процесс, который требует длительного времени. Сроки их разработки могут варьировать в зависимости от: изучаемой темы (ее сложности), объема информации, относящейся к теме литературы, которая должна быть критически оценена, количества консультаций (с национальными или международными экспертами), продолжительности предварительного теста (апробации) КР, а также времени, необходимого на утверждение КР Министерством здравоохранения и загруженности членов рабочей группы.

С учетом вышесказанного, и на основании собственного опыта, разработка клинического руководства занимает в среднем от 12 до 24 месяцев. Выполнение большого объема работ в более короткий срок представляется затруднительным, так как этот процесс связан с исчерпывающим поиском научной литературы, оценкой найденных научных фактов и организацией необходимого количества рабочих встреч экспертов, привлеченных в рабочую группу. Затягивать процесс создания КР более чем на 18-24 месяца не рекомендуется, поскольку за это время могут появиться новые научные факты, которые возможно потребуют корректировки уже готовых рекомендаций. Наш опыт показывает, что группа по разработке КР должна собираться не реже одного раза в 2-3 месяца.

Определение темы КР

Опыт ЦДМ ТашИУВ и других составителей клинических руководств показывает, что на выбор темы КР влияет множество факторов. Новозеландский консультативный комитет по разработке КР подчеркивает, что КР должно быть посвящено конкретной медицинской проблеме и, что «должна присутствовать уверенность в возможности и желательности изменений, а также в улучшении качества медицинской помощи и/или клинических исходов при практическом применении руководства». Кроме того, необходимо располагать надежными доказательствами эффективности вмешательств, на которые будут опираться рекомендации.

Темы будущих КР отбираются с учетом важности социальных, медицинских и экономических проблем, связанных с тем или иным заболеванием; различий по подходам к лечению и возможностей для улучшения клинических исходов. Тема КР должна затрагивать те области медицины, где оно действительно может улучшить качество медицинской помощи. Для отбора наиболее важных тем, по которым будут разрабатываться КР, предлагается использовать следующие критерии:

• отсутствие единого взгляда на диагностику, профилактику и лечение заболеваний, подтверждаемое различиями в подходах к лечению и его результатах;

• наличие доказанных эффективных методов лечения, способных привести к снижению смертности и частоты развития осложнений;

• наличие вмешательств, связанных с повышенным риском возникновения ятрогенных осложнений;

• внедрение КР будет приемлемо как с финансовой точки зрения, так и учитывая материально-технический уровень здравоохранения Узбекистана;

• на момент создания рекомендаций, в Узбекистане еще не существует КР, основанных на ДМ, по данной теме.

Выбор темы КР проводится, совместно руководством Министерства здравоохранения Узбекистана, членами Республиканской рабочей группы по повышению качества медицинской помощи, профессиональными медицинскими ассоциациями, сотрудниками ЦДМ, и, возможно, при участии заинтересованных международных организаций. До начала разработки клинического руководства, рабочая группа должна определить цель КР, круг рассматриваемых в нем проблем, а также требования, предъявляемые к конечному продукту его заказчиками.

Формирование рабочей группы по созданию КР

Современные КР представляет собой мультидисциплинарный продукт, поэтому вовлечение в процесс разработки представителей всех ключевых и заинтересованных специальностей, а также пациентов является одним из наиболее важных аспектов их создания.

В рабочей группе должны быть представлены врачи всех специальностей, которые будут использовать клиническое руководство. КР не должны составляться только учеными и старшими специалистами, изолированными от повседневных проблем лечения пациентов, поскольку если КР не находит отражения в повседневной работе большинства врачей, она так и будет оставаться недостижимым золотым стандартом. Доказано, что соотношение специалистов различных специальностей в группе разработчиков оказывает существенное влияние на содержание рекомендаций. Включение в группу составителей КР, представителей различных специальностей позволяет гарантировать, что:

• включены представители всех медицинских специальностей, которые принимают участие во всех этапах лечения больного;

• выявлены и критически оценены все относящиеся к теме научные доказательства;

• выявлены и рассмотрены проблемы практического применения КР;

• заинтересованные группы будут рассматривать КР как надежный инструмент вмешательства, в создании которого они сами принимали участие, что повышает вероятность того, что они станут сотрудничать при внедрении и применении КР.

В зависимости от темы размер группы может варьировать, но обычно включает от 10 до 20 человек. Должен быть достигнут компромисс между необходимым количеством организаций и специалистов и оптимальным составом группы, необходимым для эффективной работы. Необходимо также убедиться, что в группу вошли представители всех регионов, где будет использоваться КР.

Для выявления экспертов и возможности их участия в составе группы по созданию КР необходимо проведение консультаций со всеми заинтересованными ведущими медицинскими учреждениями, Минздравом, научными обществами и профессиональными врачебными ассоциациями. Однако необходимо учитывать, что для разработки рекомендаций требуется вовлечение в рабочую группу:

1) специалистов с глубокими знаниями процессов организации медицинской помощи (организаторы здравоохранения);

2) специалистов, имеющие клинический опыт по теме разрабатываемого руководства (представители целевого звена здравоохранения);

3) консультантов — ведущих специалистов и региональных экспертов по разрабатываемой тематике и смежных дисциплин, клинических фармакологов, диетологов, ВОП, среднего медицинского персонала и др.

4) специалистов-методологов, имеющих навыки поиска, обобщения и критической оценки научной информации (доказательная медицина).

Мнение пациентов положительно сказывается на качестве КР. Больные могут выявить вопросы, которые не были учтены медицинскими работниками, и осветить те аспекты, в которых их видение проблемы отличаются от представлений врачей. Также пациенты могут убедиться в том, что КР посвящена основным интересующим их вопросам. Мнение представителей пациентов также необходимо при подготовке информационных листков, которые разрабатываются в едином пакете с КР.

Всем участникам рабочей группы следует в письменной форме сообщить о существующих финансовых взаимоотношениях с фармацевтическими компаниями, производителями медицинского оборудования или иными заинтересованными сторонами. Это могут быть платные научные консультации, исследовательские гранты, оплаченные поездки, выступления и прочее. Наличие конфликта интересов не означает автоматически, что участник рабочей группы будет необъективен или предвзят. Тем не менее, поскольку такой риск существует, конфликт интересов обязательно должен быть зафиксирован в документации, сопровождающей клиническое руководство. В ряде случаев коммерческая заинтересованность может быть серьезным препятствием для полноценного участия в рабочей группе. Такой участник может отказаться от участия в решении определенного круга вопросов, связанных с конфликтными интересами, что должно быть отражено документально. В противном случае наличие такого участника в группе разработки изначально подорвет авторитет документа.

Поиск существующих клинических руководств и их критическая оценка

Одной из главных задач КР является выбор наиболее эффективных вмешательств, которые характеризуются оптимальным соотношением минимального риска для больного и приемлемы как с точки зрения стоимости их внедрения, так и использования имеющихся ресурсов. Каждая отдельно взятая рекомендация в клиническом руководстве должна быть основана на самых надежных из существующих доказательств.

Как было отмечено ранее, процесс создания оригинального КР требует значительных затрат времени и сил. Однако, большая часть этой работы, как правило, уже проделана разработчиками аналогичных руководств из других стран, поэтому необходимость дублирования уже проделанной работы отпадает. Как правило, в качестве исходных документов для адаптации могут быть отобраны несколько существующих КР, разработанных различными независимыми группами специалистов. Это делает возможным использование разных разделов разных КР для адаптации в одном новом руководстве.

Прежде чем приступать к поиску и критической оценке публикаций, необходимо определить критерии их включения/исключения. Например, рабочая группа может принять решение работать только с руководствами, которые были созданы крупными и авторитетными разработчиками КР или с КР, которые были созданы (обновлены) не более 5 лет назад, или использовать в работе только те КР, которые широко обсуждались в рецензируемых журналах (BMJ, JAMA, NEJM, Lancet и др.).

После выбора критериев включения/исключения публикаций начинается систематический поиск всех доступных руководств. Систематический подход необходим для того, чтобы не пропустить ни одной из важных публикаций по избранной теме. На одном из первых заседаний, члены рабочей группы составляют список известных им КР, после чего приступают к систематическому поиску знакомых и еще неизвестных им руководств. Поиск начинается в международных базах данных КР, размещенных в Интернете. Все документы, опубликованные на этих ресурсах, подготовлены, одобрены, регулярно пересматриваются и обновляются советами экспертов государственных здравоохранительных организаций и профессиональных медицинских ассоциаций экономически развитых стран.

После проведенного поиска в электронных базах данных и отбора публикаций в соответствии с выбранными критериями включения/исключения, проводится критическая оценка качества (методологии и клинического содержания) найденных КР. Профессиональные и правительственные структуры должны убедиться в высоком качестве КР, прежде чем они смогут рекомендовать их для внедрения в практику.

Совокупный анализ качества учитывает целый ряд параметров: методологию, использованную при разработке КР, полноту содержания окончательного варианта рекомендаций, качество клинического содержания документа, а также факторы, связанных с применимостью и внедрением КР в практику.

Важно подчеркнуть, что работа по сбору и обобщению и критической оценке доказательств — отдельная задача, которая должна быть решена до того, как рабочая группа приступит к формулировке отдельных рекомендаций.

Достоверность и применимость найденных доказательств зависит от методологического качества научных исследований и характеристик групп больных, на которых проводились исследования. Сегодня в медицине существует консенсус относительно иерархии уровней доказательности научных исследований (табл. 2). Чем ниже вероятность возникновения систематической ошибки в исследовании, тем более надежны его выводы, и тем больший вес оно имеет при рассмотрении всего спектра доказательств по определенному вопросу.

Таблица 2

Иерархия доказательности в зависимости от дизайна

(для исследований эффективности вмешательств)

Разновидность клинического вопроса диктует оптимальный дизайн исследования. Так, систематический обзор рандомизированных клинических исследований — самый надежный источник доказательств эффективности лечебных или профилактических вмешательств. Достоверные ответы на клинические вопросы относительно надежности диагностических тестов или прогноза заболевания могут быть получены в исследованиях других типов (см. табл. 3).

Таблица 3

Разновидности клинических вопросов и соответствующие им оптимальные типы исследований

Поиск ответов на клинический вопрос начинают с самых доказательных типов исследований, при отсутствии или недостатке информации переходят к поиску менее доказательных. Если для ответа на вопрос удается найти доброкачественный систематический обзор РКИ, то поиск прекращается, т.к. менее надежной информацией, даже если ее много, можно просто пренебречь.

Каждая из полученных статей анализируется двумя участниками проекта по созданию КР. В случае возникновения сомнений относительно степени доброкачественности публикации и целесообразности вынесения ее на рассмотрение рабочей группой, проводятся консультации с экспертами. Целью анализа публикаций является оценка их соответствия избранным ключевым разделам проблемы, а также критериям включения/исключения. Статьи, не отвечающие поисковым задачам, а также некачественные, с методологической точки зрения, отбрасываются.

Формулирование рекомендаций из существующих КР

После проведения поиска, критической оценки методологического и клинического качества существующих КР, рабочая группа должна принять решение о том, какие именно рекомендации из отобранных руководств войдут в окончательный вариант создаваемого документа. Вариантов может быть несколько:

1) включить все рекомендации из какого-нибудь одного КР без изменений;

2) адаптировать одно КР, исключив из него рекомендации, которые не могут быть применены в местных условиях или характеризуются низким уровнем доказательности;

3) адаптировать одно КР, исключив из него рекомендации, которые не могут быть применены в местных условиях или характеризуются низким уровнем доказательности, включив вместо них рекомендации, сформулированные в процессе дополнительного поиска литературы;

4) заимствовать лучшие рекомендации из нескольких КР, обобщив их в одно клиническое руководство;

5) заимствовать лучшие рекомендации из нескольких КР, обобщив их в одно клиническое руководство, добавив к ним рекомендации, сформулированные в процессе дополнительного поиска литературы;

Применимость адаптируемых КР к местным условиям

Ниже приводятся основные факторы, требующие рассмотрения при адаптации рекомендаций к условиям Узбекистана:

1. ОСОБЕННОСТИ ПОПУЛЯЦИИ. Рабочая группа должна решить, существуют ли биологические механизмы, которые в условиях Узбекистана могут повлиять на значимость различных диагностических тестов, на лечение в иной степени, чем в популяции, на которой проводилось исследование. Например, в популяции Узбекистана может быть иной исходный уровень риска развития тех или иных заболеваний, поло-возрастной или этнический состав, чем в популяциях, для которых создавались адаптируемые руководства.

2. ОСОБЕННОСТИ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ. При рассмотрении рекомендаций найденных в зарубежных источниках следует учитывать финансовые возможности и материально-техническое состояние здравоохранения, наличие квалифицированного персонала и доступность лекарственных препаратов.

3. ОСОБЕННОСТИ КУЛЬТУРЫ И МЕНТАЛИТЕТА. В ряде ситуаций существующие культурные особенности могут служить барьером при разработке и адаптации зарубежных рекомендаций. Примером могут служить широкое распространение искусственного вскармливания в Западных странах или исследования в области сексуального поведения.

Зачастую адаптация имеющихся КР понимается разработчиками как изменение рекомендаций таким образом, чтобы они могли быть использованы в местных условиях. Как правило, это сопровождается изменением формулировки и смысла утверждения, что неизбежно влечет за собой отказ от научных фактов, на которых эта рекомендация базировалась. Вместе с тем, адаптация КР не должна включать в себя изменение рекомендаций, основанных на научно доказанных фактах, за исключением тех случаев, когда новые доказательства появились уже после выхода адаптируемого КР. Если формулировка рекомендации была все же изменена, рабочая группа должна дать этому четкое объяснение причин.

Формулирование рекомендаций после проведения дополнительного поиска литературы

При формулировании рекомендаций, основанных на дополнительном систематическом поиске, критической оценке и обобщении литературных данных, рабочая группа должна учитывать следующие моменты: количество доказательств в поддержку (или против) той или иной рекомендации, их качество, однородность, применимость, клиническую значимость, ресурсное обеспечение. На основании всех этих данных принимается взвешенное суждение о включении/исключении рекомендации в клиническое руководство и о присвоении им определенного уровня доказательности.

Уровни доказательности рекомендаций

Важнейшее свойство доброкачественных КР — связь между каждым утверждением и научными фактами. Каждой рекомендации при этом присваивают определенный «Уровень доказательности», чтобы можно было отличить более надежные от менее надежных утверждений. Решение о присвоении определенного уровня доказательности базируется на объективной оценке дизайна исследований и их качества, однородности результатов, применимости и клинической значимости. Важно отметить, что уровень доказательности рекомендации — это не ее ВАЖНОСТЬ для практики, а НАДЕЖНОСТЬ лежащих в ее основании научных фактов. Иными словами, уровень доказательности говорит о том, насколько вероятно достижение желаемого результата в случае применения рекомендации на практике.

Уровень доказательности рекомендации определяется следующими факторами:

1) тип (дизайн) исследования;

2) число исследований и количество включенных больных;

3) гетерогенность результатов (оптимально, когда все результаты однонаправленные);

4) клиническая значимость эффекта и его вариации (оптимально, когда доверительный интервал узок);

5) применимость (переносимость, обобщаемость) результатов исследования к интересующей популяции.

Из приведенного списка факторов видно, что уровень доказательности — понятие многомерное. Существуют разные шкалы уровней доказательности, в них придается разное значение отдельным из перечисленных факторов. Важно отметить, что невысокий уровень доказательности — не всегда свидетельство ненадежности рекомендации, зачастую это показатель того, что исследований необходимого уровня просто не проводилось.

Рекомендации, которые были заимствованы из КР, которые подверглись адаптации, принимаются с тем уровнем доказательности, с каким они были опубликованы изначально. В случае, если авторами зарубежных КР использовались другие шкалы уровней доказательности, то они (если это возможно) переводятся в систему измерений SIGN.

Формализованные методы принятия решений

В процессе обобщения данных, полученных из разных источников и формулирования рекомендаций рабочая группа по составлению КР должна принимать коллективные решения по ряду вопросов, которые нуждаются в достижении консенсуса — принятия соглашения на основе мнения, отражающего точку зрения большинства участников группы. Существует несколько систематических (формальных) методов принятия решений: Delfi; Rand, Техника номинальных групп, проведение совещания согласительной комиссии и др. К сожалению, в настоящее время не существует четких научных данных о том, какой метод и в каких обстоятельствах необходимо использовать. Каждый из перечисленных способов имеет свои преимущества и недостатки. В связи с этим удобно использовать гибриды нескольких методов. Так, ЦДМ ТашИУВ использует метод проведения Совещания согласительной комиссии (ССК), в который включены элементы Техники номинальных групп.

На ССК выносится полный черновой вариант руководства, однако особое внимание уделяется рекомендациям: с неявно обозначенным уровнем доказательности, противоречивым (если ответ не был найден в процессе дополнительного систематического поиска литературы), утверждениям, требующим адаптации к местным условиям и пр.

Целью проведения ССК служит создание окончательного варианта руководства, который бы отвечал следующим требованиям:

— текст КР должен представлять собой единое целое;

— в КР мнения всех участников рабочей группы должны быть учтены;

— в КР не должно остаться противоречивых, неясных и бездоказательных утверждений;

— в руководстве должны учитываться особенности оказания медицинской помощи больным на целевом этапе медицинской помощи.

Порядок работы совещания согласительной комиссии

В состав группы, принимающей участие в работе ССК, должны войти представители всех специальностей, сталкивающихся с избранной проблемой (как правило, члены рабочей группы по подготовке КР), в количестве от 9 до 12 человек. Включение большего числа участников может повлечь за собой серьезные разногласия и другие трудности в проведении. Перед проведением ССК все члены рабочей группы должны заполнить «Декларацию интересов».

Модернизированный метод ССК, проводимый ЦДМ ТашИУВ включает в себя несколько этапов: почтовую рассылку и личную встречу участников рабочей группы, на каждом из которых проводится оценка и обсуждение созданного КР.

1 этап. Предварительное голосование.

Черновые варианты рекомендаций и обосновывающие их доказательства рассылаются членам рабочей группы с тем, чтобы каждый участник ССК, независимо от других членов авторского коллектива, заполнил форму для голосования, обосновав в письменной форме свою позицию. Тайное голосование необходимо во избежание морального давления экспертов на менее опытных членов рабочей группы. Профессиональный статус участников рабочих групп тесно связан с величиной индивидуального вклада в текст окончательного документа. Очевидно, что профессора и профессиональные лидеры влияют в максимальной степени, в связи с этим существует опасность, что мнение обычных практикующих врачей не будет учтено. Поэтому «нетитулованным» участникам рабочей группы должна оказываться поддержка со стороны руководителя группы.

Каждая рекомендация оценивается по следующим пунктам:

1. Полнота, правильность и ясность формулировки;

2. Соответствие рекомендации доказательствам, на которых она основана;

3. Применимость рекомендации к местным условиям.

Для количественной оценки суждений используется визуально-аналоговая шкала (Likert scale) от 1 до 10, где 1 означает — полностью не согласен, 10 — полностью согласен. Полученные результаты предварительного голосования обобщаются с использованием специальных статистических программ, после чего выводится средняя оценка, данная экспертами каждой рекомендации.

2 этап. Повторное тайное голосование

Второй этап согласительной комиссии проводится под руководством эксперта методолога ЦДМ ТашИУВ или международного эксперта имеющего знания в области ДМ. На однодневном совещании согласительной комиссии оглашаются результаты предварительного голосования, по итогам которого формируются группы рекомендаций:

1) рекомендации, по которым разногласий не было выявлено;

2) рекомендации, применимость которых к условиям республики Узбекистан нуждается в дополнительном обсуждении;

3) рекомендации, вызвавшие разногласия в интерпретации;

4) рекомендации, для которых не существует доказательств, но которые адресованы важным аспектам скрининга, профилактики и лечения данного заболевания.

Если разногласий по тексту рекомендации не выявлено, то она автоматически принимается и на повторном голосовании больше не обсуждается. Если результаты предварительного голосования свидетельствуют о разногласиях, то проводится повторное обсуждение рекомендации, до принятия окончательной формулировки утверждения, после чего снова проводится тайное голосование с тем, чтобы выявить разногласия. Этот процесс повторяется необходимое число раз до достижения консенсуса рабочей группой. Процесс обсуждения и голосования стенографируется.

Предварительное тестирование клинического руководства

В процессе составления КР, команде разработчиков необходимо принять решение о способе и времени проведения предварительного тестирования созданного КР. Проведение претеста КР позволяет оценивать: соответствие клинических рекомендаций практическим условиям работы врачей, степень их удовлетворенности данным руководством, ясность и четкость изложения рекомендаций, их эффективность и безопасность, наличие материала для практического использования, который может облегчить последующее внедрение руководства в практику.

Перед проведением предварительного тестирования участниками рабочей группы проводится организация семинара с участием заинтересованных сторон: ответственных сотрудников Минздрава, разработчиков КР, местных и/или международных экспертов, специалистов целевого звена здравоохранения. На семинаре необходимо обсудить следующие вопросы:

• Цели и задачи предварительного тестирования КР;

• Вопросы качества медицинской помощи;

• Основы ДМ и необходимость разработки КР основанных на доказательной медицине;

• Методологию составления клинических руководств;

• План проведения предварительного тестирования и порядок заполнения анкет;

• Обсуждение возможных препятствий при проведении предварительного тестирования;

• Определятся продолжительность предварительного тестирования. Продолжительность проведения претеста зависит от темы КР. При этом врачам предоставляется возможность использования КР в практической деятельности не менее 1 месяца. После окончания тестирования участники заполняют анкеты, на основании результатов которых обсуждаются его результаты и содержания КР в целом на итоговой встрече. При необходимости, по итогам проведенного анкетирования и результатам финального обсуждения, разработчики КР вносят поправки и дорабатывают содержание КР.

Рецензирование КР

В качестве альтернативы или дополнения предварительному тестированию, КР должны пройти этап внешнего независимого рецензирования. Рецензенты не должны входить в группу разработчиков рекомендаций. В рецензировании должны участвовать специалисты по данной клинической проблеме и/или специалисты по методологии и/или практикующие врачи (представители профессиональных врачебных ассоциаций), которых просят высказать критические замечания по поводу полноты, тщательности и точности интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций. Польза от внешнего рецензирования заключается в том, что:

1) группа по созданию КР получает ценные отклики и предложения по дополнительным доказательствам для включения в руководство, а также по альтернативной интерпретации включенных доказательств;

2) участники обсуждения имеют возможность вносить вклад и влиять на форму окончательных вариантов рекомендаций, становятся сопричастными к процессу их создания, невзирая на географические и междисциплинарные границы, что в последующем облегчит практическое внедрение КР;

3) могут быть рассмотрены и обсуждены возможные барьеры для внедрения.

Процесс рецензирования должен быть документирован. Замечания и предложения рецензентов обсуждаются рабочей группой. Вместе тем, в случае если доказательная база рекомендаций более весома, чем мнение рецензента или более приемлема для применения в условиях целевого звена здравоохранения, члены рабочей группы, рассмотрев рецензии и сопоставив их результатами согласительной комиссии, могут отклонить предложения рецензентов.

Мировой опыт свидетельствует, что в процесс обсуждения качество окончательного документа значительно повышается и намного повышается вероятность практического внедрения разработанных КР.

Утверждение КР Минздравом Республики Узбекистан

По завершении всех описанных выше процедур, окончательный вариант клинического руководства необходимо официально утвердить в республиканском Минздраве. Это необходимо сделать до опубликования, распространения и внедрения КР в практическую деятельность. Окончательный вариант КР, официальное письмо от руководства ТашИУВ и ЦДМ ТашИУВ, обобщенные результаты согласительной комиссии и рецензии направляются на рассмотрение в Минздрав Республики Узбекистан для официального утверждения.

Опубликование, распространение и внедрение КР

Чтобы достичь основной цели — повышения качества медицинской помощи, КР должны быть подготовлены на хорошем методологическом уровне и успешно внедрены в практическое здравоохранение. Как показывает мировая практика, эффективное распространение и внедрение КР является наиболее важным условием повышения качества медицинской помощи. Для эффективного распространения и внедрения КР необходимо создание мультидисциплинарной команды, которая будет ответственна за этот процесс и должна включать в себя представителей всех заинтересованных сторон: представителей МЗ РУз, областные и районные отделы МЗ РУз, организаторов здравоохранения, ведущих специалистов и представителей рабочей группы по разработке КР, национальные и местные медицинские СМИ.

Стратегия распространения должна включать:

• подробно составленный план внедрения и распространения;

• определение специалистов вовлеченных в процесс распространения;

• определение целевой группы пользователей;

• определение потенциальных барьеров распространения;

• определение наиболее эффективных методов распространения КР, учитывая имеющиеся ресурсы;

• мониторинг эффективности внедрения.

Очевидно, что необходимо делать КР как можно более доступными для того, чтобы способствовать их внедрению. КР распространяются как в печатном, так и электронном виде для расширения потенциальной аудитории. Электронная публикация обычно содержит наиболее полную информацию, дешевле в распространении и может быть легко обновлена при необходимости. Было показано, что для изменения качества клинической практики распространение печатных рекомендаций малоэффективно; рекомендации более действенны, если они распространяются в ходе активных образовательных вмешательств и внедряются с помощью контрольных списков для практического осуществления вмешательств в конкретных клинических ситуациях/

Решение этой задачи требует не только организационных мероприятий, но и адекватного финансирования. ЦДМ ТашИУВ использует:

• проведение образовательных семинаров и участие в конференциях;

• распространение КР путем публикаций в наиболее популярных медицинских журналах (в том числе узкоспециализированных);

• распространение КР через областные и районные отделы здравоохранения;

• разработку кратких клинических руководств (система напоминаний) и распространение полных и коротких версий КР среди врачей целевых групп. При разработке КР разработчики ориентируются на удовлетворение потребностей разных групп конечных пользователей. Например, подготавливается несколько версий КР: полную — для специалистов, краткий вариант для публикаций в медицинских журналах, резюме для руководителей здравоохранения, брошюры для пациентов. КР распространяется внутри целевой группы, организаторов здравоохранения. В дополнение к этому разрабатывается наглядная схема, суммирующая ключевые положения КР (краткое КР/система напоминаний) для упрощения практического использования рекомендаций.

Как показывает мировая практика, внедрение КР — нелегкая задача. Решение ее часто требует не только организационных перемен, но и изменения менталитета медиков, характера устоявшихся отношений. К счастью, можно воспользоваться довольно солидным опытом других стран по части внедрения КР. В рамках Кокрановского Сотрудничества были обобщены результаты 44 систематических обзоров исследований, посвященных изучению разных внедренческих стратегий и приемов. Авторы исследования подчеркивают, что нет универсального рецепта. Каждая из стратегий внедрения работает при определенных условиях, лучше всего, когда используется сочетание методов. Стратегия внедрения должна быть приспособлена к локальным условиям и принимать в расчет потенциальные барьеры. Для успешного внедрения нужна мотивация и достаточный уровень ресурсов.

Мониторинг эффективности внедрения КР или аудит

Аудит — процесс, используемый для мониторинга качества в здравоохранении. Процесс разработки, распространения и внедрения КР требует проведение аудита, так как отслеживание ключевых показателей в динамике является элементом определения эффективности внедрения КР. Необходимо учитывать, что определение индикаторов качества и стандартов для проведения аудита является одним из главных компонентов разработки КР. Клинические индикаторы, должны базироваться на найденных доказательствах и использоваться в качестве критериев оценки эффективности применения КР. КР хорошего методологического уровня содержат индикаторы качества для того, чтобы медицинские учреждения в практической деятельности могли самостоятельно проводить мониторинг эффективности внедрения рекомендаций. Как правило, клинические стандарты определяют правильность проведения диагностического, профилактического, лечебного вмешательства или исходы заболевания. Стандарты могут быть минимальными, нормативными или выборочными. Индикаторы, определяющие исходы заболевания считаются золотым стандартом аудита.

Однако необходимо учитывать, что аудит, основанный на исходах заболеваний, обычно требует много времени. Поэтому, при проведении программ по улучшению качества наибольшее внимание уделяется мониторингу процесса оказания медицинской помощи по той или иной нозологии, особенно, если имеется достаточные доказательства того, что рекомендации имеют положительное влияние на исходы заболевания. Именно таким образом, рекомендации данные в КР выражают процесс или вмешательство которое должно привести к желаемому результату.

В процессе разработки КР, рабочая группа определяет основные индикаторы аудита, которые будут использованы проведения мониторинга эффективности внедрения КР. Изменение выбранных показателей с течением времени позволяет судить, насколько эффективно практическое внедрение КР, выявить существующие проблемы в оказании помощи в целевом звене здравоохранения или отдельно взятого лечебного учреждения. Существуют специальные руководства по методологии выбора индикаторов, способам сбора данных и их оценки. ЦДМ ТашИУВ в соей работе проводит мониторинг эффективности внедрения разработанных КР.

Обновление рекомендаций

Клинические руководства должны отражать результаты последних достижений медицинской науки, именно поэтому они требуют регулярного обновления по мере появления самых новых данных научных исследований. Современное КР должно иметь четкое положение о процедуре и времени предполагаемого обновления рекомендаций. Оптимальный временной интервал для обновления КР зависит от различных факторов, в особенности от клинической области. В некоторых разделах клинической медицины (кардиология, интенсивная терапия, онкология) появление новых данных происходит весьма интенсивно. В таких областях пересмотр основных рекомендаций необходимо проводить каждые 3-4 года. С другой стороны, есть области, в которых вполне допустим 5-летний интервал для обновления. Проще всего обновлять КР хорошего качества, созданные на основе тщательной методологической проработки. С этой целью, рабочая группа должна следить за появлением публикаций по теме и, в случае появления существенных нововведений, рассмотреть возможность обновления руководства.

Публикация подготовлена по материалам Руководства «Методология разработки и адаптации клинических практических руководств, основанных на доказательной медицине» (Ташкентский институт усовершенствования врачей, 2005).

Источник: журнал «Главный врач» 2011/11

Другие статьи по теме

Актуальность

По современным представлениям, клинические рекомендации (КР) – вершина аналитической деятельности в медицине, максимально насыщенный информационный продукт, основанный на концепции доказательной медицины и предназначенный для использования во врачебной практике, а также в образовательном процессе. КР (англ. guideline, guidelines, clinical guidelines, clinical practice guidelines) охватывают вопросы профилактики, скрининга, диагностики и лечения заболеваний. Правильно разработанные КР минимизируют риски и являются основным инструментом повышения качества медицинской помощи [1].

Содержание КР – описание наилучшей врачебной практики, основанной на последних достижениях медицинской науки. КР по определению – рекомендательный документ, так как даже полный набор КР по всем проблемам не может охватить весь спектр клинических ситуаций. КР не могут и не должны использоваться как нормативный и предписывающий документ. Однако в настоящее время КР, подготавливаемые в соответствии с 323-ФЗ профессиональными врачебными ассоциациями по поручению Минздрава РФ на основании проектов методических руководств ЦЭККМП [2, 3], становятся основой не только для формирования клинико-статистических групп и соответствующего нового принципа финансирования учреждений здравоохранения по программам ОМС, но и для контроля качества медицинской помощи. В частности, в соответствии с методическими рекомендациями ФФОМС [4] оценка качества медицинской помощи (МП) в онкологии уже в 2019 г. будет выполняться по ее соответствию КР. Как будут расцениваться случаи отклонения от КР, пока неясно.

Минздравом, видимо, предполагается, что КР разрабатываются de novo, однако фактически никто не интересуется тем, как именно происходит процесс разработки. При этом важно отметить следующие обстоятельства:

– ни Минздрав, ни профессиональные ассоциации не финансируют эти разработки (по крайней мере, в значительной доле случаев);

– отсутствует необходимая подготовка врачей-разработчиков КР;

– отсутствуют кадры методологов, которые могли бы организовать эту работу; имеющиеся единичные кадры не привлекаются к этой работе;

– работы проводятся в крайне сжатые сроки – каждая кампания Минздрава обычно проводится в течение нескольких недель (в то время как разработка КР в соответствии с международной практикой требует от 1 года до 3 лет интенсивной работы группы экспертов).

Эти обстоятельства приводят, в частности, к следующим результатам:

– КР разрабатываются вообще без какой-либо методологии, в соответствии с субъективными предпочтениями авторов;

– по одной и той же нозологии разными профессиональными ассоциациями разрабатываются несогласованные, порой противоречащие друг другу, КР;

– КР по одной и той же специальности могут использовать десятки разных шкал уровней достоверности доказательств и убедительности рекомендаций, причем с неточными (невалидизированными) их переводами на русский язык и без ссылок на первоисточники, что затрудняет их использование практическими врачами;

– КР являются сплошным или выборочным переводом зарубежных КР с присвоением авторства российскими «членами рабочей группы».

Все эти варианты являются, безусловно, неприемлемыми как с точки зрения доказательной медицины, так и с точки зрения научной и врачебной этики.

Разработка КР de novo является сложным многоступенчатым процессом, требующим значительных затрат финансирования, кадров и времени. Для такой разработки можно рекомендовать использовать инструменты Международной сети по КР (Guidelines International Network) [5]. Однако во многих странах существует дефицит ресурсов для разработки КР de novo, поэтому в настоящее время разработаны и предлагаются упрощенные способы подготовки КР: принятие (adoption) и адаптация (adaptation). Это позволяет экономить ресурсы и избегать дублирования сложной и масштабной аналитической работы.

Принятие (adoption)

Данный способ является наиболее простым и представляет собой перевод на национальный язык КР, разработанных вызывающей доверие зарубежной профессиональной ассоциацией.

Для поиска хороших КР можно обратиться к интернет-ресурсу Международной сети по КР [5]. Также рекомендуется изучить веб-сайты профильных международных ассоциаций, где обычно в разделах «Ресурсы» или «Библиотека» бесплатно доступны новейшие версии КР. Дополнительно можно провести поиск в PubMed с фильтром Article types: Guideline, использовать поиск в Google и т.д.

В этом случае, конечно, перевод КР должен атрибутироваться именно как перевод, без добавления авторства национальной профессиональной ассоциации. При этом может быть указано, что национальная профессиональная организация обсудила и одобрила данный документ. Возможно также размещение комментариев. Пока неясно, приемлем ли такой продукт для Минздрава.

Адаптация (adaptation)

Процедура адаптации разработана международным экспертным сообществом с целью минимизации затрат и дублирования работы и заключается в подстройке КР, разработанных в одной стране, к условиям и особенностям системы здравоохранения в другой. Процесс адаптации принципиально сложнее, чем принятие КР, поскольку требует значительно большего времени и организационных ресурсов, а главное – участия высококвалифицированных специалистов-методологов, которые, как уже отмечалось, в существенном дефиците в РФ. Порядок адаптации был разработан международной группой экспертов ADAPTE, его детально прокомментированная процедура свободно доступна [6]. Поэтапная схема адаптации приведена в табл. 1. Прокомментируем кратко наиболее важные этапы.

Таблица 1. Порядок адаптации КР¹ (адаптировано из [6])

*Детализация в тексте.

¹Рекомендация – это основная структурная единица КР. Таким образом, КР – набор обычно нескольких десятков конкретных рекомендаций по вопросам диагностики, лечения, профилактики. В отечественных методических документах рекомендация называется «тезис-рекомендация» [7].

На этапе 4 необходимо обеспечить включение в Рабочую группу лиц как минимум следующих компетенций:

– эксперты-клиницисты в основной и смежных областях (должна обеспечиваться мультидисциплинарность Рабочей группы);

– лица, имеющие персональный опыт по данному заболеванию (пациенты);

– организаторы здравоохранения;

– специалисты по методологии медицинских исследований и разработки КР;

– специалисты по поиску информации в базах данных (обычно это библиотекари);

– менеджер (для технического администрирования процесса адаптации).

На этапе 7 формулируются ключевые вопросы по формуле PIPOH:

– P (population) – популяция пациентов и характеристика заболевания;

– I (interventions) – рассматриваемые вмешательства;

– P (professionals) – целевая аудитория КР;

– О (outcomes) – ожидаемые исходы, которые могут быть улучшены (исходы пациентов, показатели системы здравоохранения, эпидемиологические показатели и др.);

– H (health care setting) – место оказания медицинской помощи (амбулатория, стационар, скорая помощь и пр.).

Ключевых вопросов может быть несколько.

На этапе 8 выполняется систематический поиск КР в соответствии сформулированными на этапе 7 ключевыми вопросами. Для выполнения систематического поиска сначала необходимо определить стратегию поиска, прежде всего критерии включения и критерии исключения КР (например, годы публикации, языки, авторские группы). Если планируется адаптировать заранее выбранные КР, этот этап пропускается, однако в данном случае необходимо обосновать выбор конкретных КР. Основные источники для поиска КР:

– Guidelines International Network (g-i-n.net)

– Institute for Clinical Systems Improvement (icsi.org)

– National Institute for Health and Care Excellence (nice.org.uk)

Более полный список ресурсов приведен в [6], с. 54.

Рекомендуется также просматривать интернет-сайты международных профессиональных ассоциаций соответствующего профиля, пользоваться MedLine, а также общими поисковыми машинами (Google и т.п.).

Все найденные КР удобно кратко описать в таблице со следующими столбцами: разработчик, дата публикации, страна, язык, дата выполнения поиска. При этом следует помнить, что не всегда новейшие публикации являются самыми лучшими по качеству.

Систематический поиск также желательно выполнить в отношении систематических обзоров и отчетов по оценке медицинских технологий, опубликованных позднее новейших из найденных КР.

Этапы 9 и 10 могут выполняться разными способами, например:

– консенсусным решением могут быть исключены из дальнейшего рассмотрения некоторые из найденных КР, либо, наоборот, включены только одобренные всеми экспертами КР;

– может быть проведена предварительная оценка качества КР с использованием вопросника AGREE GRS (см. ниже);

– может быть проведена оценка по выбранному (наиболее важному) домену вопросника AGREE II или AGREE GRS, и т.п.

В любом случае порядок принятия решений четко документируется в протоколе.

Этап 11 – оценка качества КР – является ключевым. Оценка каждых найденных КР проводится несколькими экспертами (рекомендуемое число экспертов – 4, минимальное – 2), а рекомендуемым инструментом является вопросник «Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation» (AGREE). Этот вопросник был впервые представлен в 2003 г., и фактически стал международным стандартом при разработке, написании и оценке качества КР. Текущая версия вопросника называется AGREE II [8] и включает 23 вопроса по 6 аспектам (доменам); он переведен на десятки языков. Существует и официальный перевод на русский язык первой версии AGREE [9]. Заметим, что прежде чем пользоваться инструментом AGREE, необходимо его освоить. Это рекомендуется делать на коллективном тренинге, где одни КР оцениваются независимо всеми участниками, а затем разногласия обсуждаются при участии тренера.

Практика однако показала, что AGREE II слишком сложен для многих пользователей. В условиях дефицита ресурсов (как это часто бывает в реальной практике) в 2012 г. был предложен сокращенный вариант инструмента AGREE II – AGREE Global Rating Scale (AGREE GRS) [10]. Он несколько менее надежен, чем оригинальный вопросник, но все же приемлем для предварительной оценки КР; как основной инструмент рекомендуется использовать AGREE II.

Подготовка к использованию AGREE GRS состоит во внимательном прочтении КР и всех дополнительных материалов, а также назначении минимум двух (оптимально – четырех) экспертов, которые будут выполнять оценку.

Вопросник состоит из 4 аспектов (доменов):

1. Процесс разработки КР;
2. Качество представления рекомендаций;
3. Полнота описания;
4. Клиническая валидность.

По каждому из доменов проставляется оценка по 7-балльной шкале в зависимости от полноты и качества представленной информации:

– 1 балл (наихудшая оценка) выставляется при отсутствии информации, недостаточной или низкокачественной информации, либо в ситуации, когда авторами КР явно указано, что необходимые характеристики отсутствуют;

– 7 баллов (высшая оценка) выставляется при отличном описании аспекта и полном соответствии требованиям;

– баллы от 2 до 6 проставляются в промежуточных случаях.

Наш перевод вопросника AGREE GRS приведен в табл. 2. Важно отметить, что приведенные во втором столбце критерии не являются исчерпывающими, могут использоваться и другие, дополнительные критерии оценки, причем количество соответствий критериям прямо не связано с выставляемой оценкой.

Таблица 2. Вопросник AGREE GRS (адаптировано из [10])

После проставления оценок по 4 пунктам необходимо сделать еще 3 общих оценки:

– общее качество КР (1–7 баллов качества);

– рекомендация к применению (от 1 до 7 баллов согласия);

– полезность в собственной профессиональной практике (от 1 до 7 баллов согласия).

Каждую оценку предлагается сопровождать поясняющим ее комментарием.

В вопроснике AGREE II оценки по доменам суммировать не предлагается, однако по каждому домену суммируются оценки всех участвующих экспертов. Аналогично можно поступить и для вопросника AGREE GRS. Например, если по домену 2 один эксперт поставил 5 баллов, а другой 3, их суммарная оценка равна 8. Далее рассчитывается доля (в %) этой суммарной оценки от максимальной по следующей формуле:

Оценка по домену = (сумма баллов всех экспертов – минимально возможный суммарный балл по домену)/(максимально возможный суммарный балл по домену – минимально возможный суммарный балл по домену).

В случае работы двух экспертов эта формула для вопросника AGREE GRS выглядит следующим образом:

Оценка по домену в случае двух экспертов = (сумма баллов двух экспертов – 2) · (14–2).

В случае работы трех экспертов:

Оценка по домену в случае трех экспертов = (сумма баллов трех экспертов – 3) · (21–3).

Следовательно, оценка по каждому домену колеблется в диапазоне от 0 до 100%. Возможны различные интерпретации полученных оценок:

– можно выбрать и оценивать прежде всего наиболее важный домен, например, третий, установив пороговое значение, необходимое для продолжения экспертизы по остальным доменам. Например, если пороговое значение равно 70%, то при работе двух экспертов его возможно преодолеть при сумме баллов ≥10;

– можно задать пороговые, не обязательно равные, значения для каждого домена.

Возможны и другие варианты, принятые согласованным решением организаторов экспертизы, например, усреднение оценок и дальнейшая их стратификация по диапазонам.

Оценка актуальности КР (этап 12) важна для быстро развивающихся направлений. В ряде случаев и трехлетний «возраст» КР может оказаться слишком большим, и тогда возникает необходимость принятия одного из нескольких возможных решений: ждать новой версии, разрабатывать некоторые рекомендации de novo, исключать КР из рассмотрения и т.п.

На следующем этапе (этап 13) основное содержание КР кратко описывается по определенной схеме. Если на этом этапе продолжает рассматриваться несколько КР, это рекомендуется делать в табличной форме для дальнейшего наглядного сопоставления КР.

Этап 14 включает анализ согласованности рассматриваемых КР по трем аспектам: согласованности стратегий поиска и отбора доказательств, согласованности доказательств, согласованности рекомендаций. Данный этап является наиболее ресурсоемким по времени.

На этапе 15 оцениваются приемлемость и применимость каждой рекомендации. Обычно рассматриваются следующие вопросы:

– соответствует ли рассматриваемая популяция целевой?

– приемлемо ли вмешательство для наших пациентов?

– доступны ли необходимые лекарственные препараты и оборудование?

– имеются ли у врачей необходимые знания и навыки?

– существуют ли какие-либо организационные, административные, юридические и другие препятствия?

– соответствуют ли вмешательства общественным ценностям и культурным нормам?

– будет ли достигнута польза?

Этап 16 – сведение в общий документ всех предыдущих оценок, полученных на этапах 11–15.

Этап 17 рекомендуется организовывать в формате личной встречи экспертов. По каждой из рассмотренных КР принимается одно из 5 решений: полностью отклонить, полностью принять, принять только обзор доказательств, принять отдельные рекомендации, незначительно модифицировать отдельные рекомендации (например, в случае появления новых доказательств). Таким образом, адаптируемые КР могут представлять собой набор рекомендаций из разных КР.

На этапе 18 готовится черновик КР в соответствии с международным ([6], с. 90) либо локальным (в РФ в настоящее время [7]) шаблоном. Каким бы ни был формат КР, необходимо обеспечивать ясное, прозрачное описание процесса и методологии адаптации КР. Это необходимо для обеспечения воспроизводимости рассуждений и, в конечном счете, обеспечения доверия врачей – целевой аудитории КР.

Этап 19 – внешнее рецензирование – получение мнений врачей, организаторов здравоохранения, пациентов о предлагаемых КР. Для каждой из этих групп удобно использовать свои структурированные вопросники. Все полученные ответы должны быть рассмотрены, а процесс рассмотрения документирован.

Этап 22 подразумевает проверку того, на все ли использованные документы поставлены ссылки и соблюдены ли авторские, разрешительные и лицензионные права.

На этапе 23 определяется срок и порядок пересмотра КР. Определение необходимости пересмотра основано прежде всего на получении новых доказательств и оценке их влияния на имеющиеся рекомендации. В зависимости от масштаба этого влияния могут быть реализованы разные изменения: аннулирование всего документа КР, аннулирование отдельных рекомендаций, редактирование отдельных рекомендаций. Срок пересмотра может быть связан со сроком пересмотра использованных оригинальных КР, но обычно не должен превышать 3–4 года. Рекомендуется назначить члена Рабочей группы, который в заданное время выполнит поиск новых доказательств. Безусловно, каждая новая редакция рекомендации должна быть подвергнута вышеописанной процедуре рассмотрения и рецензирования.

Этап 24 – подготовка финальной версии, удобной для использования целевой аудиторией. Короткие структурированные КР лучше воспринимаются и чаще используются врачами [11]. Короткая одностраничная версия КР очень удобна врачам. Алгоритмы, вопросники, информация для пациентов – востребованные приложения. Финальную версию документа полезно оценить по вопроснику AGREE II, чтобы удостовериться в высоком качестве полученного документа.

Итак, процедура адаптации КР является существенно более сложной; неясно также, приемлем ли продукт адаптации для отечественного Минздрава, так как никаких уточнений пока не обнародовано.

Заключение

В условиях жесткого дефицита ресурсов предпочтительным представляется принятие КР, а в несколько более свободных условиях – адаптация КР. Разработка КР de novo в условиях неограниченного информационного обмена нецелесообразна и слишком затратна. В то же время адаптация – компромиссный вариант, позволяющий, с одной стороны, экономить существенные ресурсы различного типа, а, с другой стороны, продвигать методологию доказательной медицины в национальное медицинское сообщество.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлена в рамках выполнения научной программы, поддержанной Российский научным фондом (грант РНФ №17-75-30035).

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1.   Реабилитацию можно проводить в палатах, где находится больной в стационаре и на дому, если больной находится на изоляции или после перенесенного заболевания;
2.   В помещении должны быть источники естественного (окна) и искусственного (лампы) света;
3.   В помещении достаточно иметь простую и удобную мебель для выполнения некоторых упражнений (например, стул со спинкой без подлокотников);
4.   Программа реабилитации для пациентов с пост-COVID-19 остаточными изменениями в легких должна длиться по меньшей мере 6-8 недель с последующим продолжением под контролем и по согласованию с подготовленным семейным врачом и пульмонологом;
5.   Наставником по реабилитации для пациента также может быть обученная медсестра или фельдшер;
6.   Реабилитацию нужно начинать с первого дня стабилизации состояния пациента;
7.   Использование дополнительного кислорода, если это необходимо;
8.   Вместо гантелей можно использовать подручные средства, к примеру, наполненные водой пластиковые бутылки объёмом 0,5 и 1 литр;
9.   Контроль сатурации, ЧСС и АД до, во время и после сеанса реабилитации.

 
Информирование и повышение осведомленности больных COVID-19 о болезни и преимуществах реабилитации. 
Предоставить пациенту краткую информацию о функциях дыхательной системы, о возможных изменениях при COVID-19 и их симптомах, о преимуществах реабилитации во время пребывания в лечебном учреждении и у больных, перенесших COVID-19 для повышения сократительной активности и силы скелетной мускулатуры (к которым относится и дыхательная мускулатура), повышения физической активности в целом и качества жизни.

Психологическая поддержка
Пребывание в лечебном учреждении или в домашних условиях в тяжелом или среднетяжелом состоянии может быть очень сильным стрессом, который оказывает сильное негативное воздействие на эмоциональный фон больного. В том, что человек может испытывать стресс и тревогу (например, в виде чувства беспокойства и страха) или депрессию (например, в виде плохого настроения и печали) нет ничего необычного.

 
Воспоминания или сны о том, что больной находится в больнице могут посещать его, даже если он этого совсем не хочет. Больного могут посещать тяжелые мысли или чувства, связанные с потенциальным риском для жизни. Настроение также может ухудшиться из-за того, что переболевшие лица все еще не могут вернуться к обычному ритму жизни, к которому они так привыкли. В свою очередь, эти тяжелые и сложные чувства могут повлиять на способность заниматься повседневной деятельностью – особенно в случае снижения мотивации в силу большого разрыва между ожиданиями и тем, что реально может быть достигнуто.
Таким образом, преодоление стрессов, чувства тревоги и депрессии является важной частью общего выздоровления и восстановления после COVID-19.

 
Полноценный сон. Сон больного вероятнее всего был нарушен во время госпитализации. Чувство стресса также может оказать негативное влияние на продолжительность и качество сна. Нужно рекомендовать пациенту восстановить обычный для него режим сна и бодрствования, например, используя для этой цели напоминающие звуковые сигналы. Пациенту или ухаживающему за ним лицу нужно позаботиться о том, чтобы в окружающей больного обстановке не было факторов, которые могут нарушить его покой, например, слишком много света или шума. Сведение к минимуму поступления в       организм никотина (например, от курения), кофеина и алкоголя, а также использование стратегий релаксации помогут вам заснуть и не просыпаться в течение ночи.

 
Достаточное и здоровое питание имеет важное значение для общего благополучия. Важную роль в обеспечении вашего полноценного питания могут сыграть члены семьи и лица, осуществляющие уход.

 
Важно сохранять физическую активность, так как физическая активность способствует уменьшению стресса и снижению вероятности развития депрессии. Интенсивность физической активности следует увеличивать постепенно и с соблюдением всех мер безопасности.

 
Поддержание социальных связей имеет очень важное значение для психического благополучия пациентов. Беседы с другими людьми могут помочь не только уменьшить стресс, но и найти способы преодоления трудностей и проблем, связанных с восстановлением прежнего уровня здоровья. Если пациент живет один, то поддержание контактов с друзьями или родственниками по телефону или с помощью интернета может помочь ему чувствовать себя менее одиноким. Из-за своего депрессивного настроения больной может испытывать чувство социального отчуждения. Поэтому пациенту рекомендуется сообщить своим родственникам, друзьям и знакомым, что в период своего выздоровления ему будет приятно и полезно пообщаться с ними.

Рекомендуется заниматься расслабляющими видами деятельности, которые не слишком утомляют пациента. Например, такими, как прослушивание музыки, чтение или духовные практики. Медленное дыхание также помогает уменьшить стресс и является еще одной разновидностью стратегии релаксации. К практике медленного дыхания следует переходить постепенно, особенно, если поначалу это связано с большими трудностями.

 
Постепенно, учитывая состояние здоровья, рекомендуется повышать уровень бытовой и трудовой деятельности пациента или увлечения хобби, так как это способствует улучшению настроения.

Планирование мероприятий
Пациентам необходимо предложить планировать свой день или неделю заранее. Это, безусловно, поможет пациенту в следующем:
1.     Помогает упорядочивать утомительные и сложные задачи;
2.     Может помочь пациенту выработать привычку выполнять более сложные действия в то время, когда у него больше всего энергии и когда он лучше всего может сконцентрироваться;
3.     Помогает пациенту задумываться о том, как он выполняет свои задачи и в какое время;
4.     Позволяет пациенту находить время для перерывов на отдых и релаксацию.

Система светофора
Использование системы светофора может помочь пациенту задуматься о том, какие из его повседневных задач труднее всего выполнять и как можно рационально распределить более сложные и легкие задачи в течение недели.
Красный – действия, которые очень сложно и утомительно выполнять.
Желтый – Действия, которые не очень сложные и утомительные.
Зеленый – Действия, которые довольно легко выполнять

Планирование дня

Пациенту следует предложить воспользоваться шаблоном (см. Приложение 2 Планирование дня) для планирования своих задач на неделю. Для начала необходимо определить время дня, когда пациенту легче или сложнее всего выполнять какие-либо действия – это может быть время, когда у него больше или наоборот меньше энергии, мотивации или сосредоточенности.

1.     Необходимо предложить пациенту взглянуть на свой список красных, желтых и зеленых занятий. Нужно распределить свои красные действия в течение недели и стараться избегать более одного красного действия в день. Пациенту следует завершать свои действия с красным цветом в то время, когда у него больше всего энергии, но не нужно поддаваться искушению выполнять слишком много – это, скорее всего, приведет к истощению.

 
2.     Также следует стараться ограничить количество желтых занятий, которые пациент выполняет каждый день, и оставлять достаточное количество времени для отдыха и восстановления между красными и желтыми занятиями.

 
3.     Пациенту следует включать выделенное время для отдыха и релаксации. Некоторые люди считают полезным делать несколько коротких перерывов в течение дня, а не один продолжительный. Нужно предложить пациенту попробовать разные опции и посмотреть, что  для него лучше всего подойдет.

 
4.     Необходимо убедиться, что у пациента остается немного энергии на случай непредвиденных событий или действий.

 
5.     Пациенту нужно выделять время для занятий, которыми он хочет заниматься (к примеру, для удовольствия), а также для занятий, которые, по его мнению, он должен делать. Баланс важен для благополучия пациента.

 
Пример записи ежедневника

Консультирование по отказу от курения и других вредных привычек

Иногда у пациентов, которым проводилась искусственная вентиляция (ИВЛ) возникают проблемы с голосом. Если голос пациента хриплый или слабый, очень важно:

 
Пациентам нужно продолжать говорить, если это не доставляет им больших неудобств. Для восстановления голоса нужно будет продолжать говорить (использовать голосовые связки). Если вовремя разговора пациент почувствовал усталость, пусть сделает перерыв в разговоре, а также проинформирует своих друзей и членов семьи о том, что при разговоре ему периодически нужно делать паузу для отдыха.

 
Не нужно напрягать голос. Не шептать, так как это может напрячь голосовые связки. Пусть пациент старается не повышать голос и не кричать. Если нужно привлечь чье-то внимание, пусть попробует произвести шум с помощью предмета.

 
Необходимо делать паузы для отдыха. Если входе разговора пациент испытывает одышку, никогда не следует напрягаться. Пусть сделает паузу в разговоре, спокойно сядет и сосредоточится на правильном дыхании. Пусть попробует использовать методы контроля дыхания, описанные ниже. Это необходимо делать до тех пор, пока пациент не почувствует, что он снова готов продолжить разговор.

Пусть пробуют напевать себе что-то под нос, чтобы попрактиковаться в использовании своего голоса, стараясь при этом не напрягаться.

 
Рекомендуется использовать другие способы коммуникации, такие как письмо, текстовые сообщения или использование жестов, если при обычном разговоре пациент испытывает трудности или неудобства.

 
Нужно пить маленькими глотками воду в течение всего дня, чтобы голос пациента работал.

Восстановление нарушенных функций глотания и употребления пищи и жидкостей
Если в процессе больничного лечения пациентам была введена интубационная трубка, могут возникнуть некоторые трудности с глотанием пищи и жидкостей. Это происходит из-за возможного ослабления мышц, используемых при глотании. Хорошее питание и употребление достаточного количества питьевой воды/соков играют большую роль в выздоровлении.

Если пациент испытывает

трудности с глотанием

, выполнение приведенных ниже рекомендаций может способствовать их преодолению:

 
Сидеть прямо, когда пациент ест или пьет. Никогда не есть и не пить в положении лежа.

 
Оставаться в вертикальном положении (сидя, стоя, ходя) в течение по крайней мере 30 минут после еды.

 
Рекомендуется попробовать пищевые продукты различной консистенции (жидкие, мягкие, твердые, мелко нарезанные и т. д.), чтобы выяснить, какие продукты пациенту легче глотать. Возможно будет полезно сначала выбирать мягкую, гладкую и/или влажную пищу или нарезать твердую пищу на очень маленькие кусочки.

 
Сосредоточиться на процессе приема пищи или питья. Необходимо стараться есть в тихом месте.

 
Не торопиться во время еды. Рекомендуется откусывать небольшие кусочки пищи и тщательно их прожевывать. Пить следует маленькими порциями в интервалах между глотками пищи.

 
Не рекомендуется класть в рот следующую порцию еды или напитка, если пациент еще не проглотил предыдущую порцию. При наличии оставшейся во рту пищи необходимо сперва проглотить ее.

 
Если обычный режим питания с трех разовым приемом пищи стал для пациента затруднительным или утомительным, следует уменьшить количество пищи, съедаемой за один раз, но увеличить количество приемов пищи в течение дня.

 
Если пациент начинает кашлять или испытывать одышку в процессе еды и питья, пусть сделает перерыв для отдыха и восстановления сил.

Восстановление нарушенных функций памяти, мышления и концентрации внимания

Очень часто у людей, перенесших тяжелое заболевание, особенно если им была проведена искусственная вентиляция легких, наблюдается снижение таких функций, как целенаправленность внимания, запоминание и ясное мышление. Эта проблема может исчезнуть в течение нескольких недель или месяцев, но у некоторых людей она может продолжаться более длительный период.

Если пациент испытывает эту проблему, приведенные ниже стратегии могут способствовать ее преодолению:

 
Восстановлению функций головного мозга могут помочь физические упражнения. Выполнение физических упражнений может быть затруднительно при наличии таких симптомов, как слабость, одышка или усталость, но даже в этом случае попробуйте постепенно ввести в свой ежедневный режим занятия легкими физическими упражнениями. Оздоровительные и силовые физические упражнения, которые будут описаны ниже, являются хорошим начальным способом восстановления здоровья.

 
Восстановлению когнитивных функций могут способствовать такие упражнения
для головного мозга, как новые хобби или виды деятельности, головоломки, игры со словами и числами, упражнения для развития памяти, чтение. Следует начать с таких упражнений для мозга, которые довольно сложны, но выполнимы, постепенно увеличивая их сложность. Такой подход поможет поддержать мотивацию.

 
Использовать такие средства напоминания самому пациенту о том, что нужно сделать, такие как списки, заметки и звуковые сигналы телефона.

 
Запланированные пациентом дела следует разбить на отдельные действия, чтобы они не казались чрезмерно сложными или даже невозможными. Некоторые из перечисленных ниже методик управления повседневными делами, включая корректировку своих ожиданий и получение помощи со стороны друзей и близких, также могут помочь справиться с последствиями нарушения функций концентрации внимания, памяти и ясного мышления.

Выполнение повседневных функций

В процессе выздоровления важно снова вернуться к активному образу жизни, но это может быть затруднительно, особенно если пациенту мешают такие часто наблюдаемые после тяжелой болезни проблемы, как сильная одышка, усталость и слабость. Повседневная деятельность, включающая стирку, переодевание, приготовление пищи, трудовую и игровую деятельность, требует определенной энергии.

Если пациент находится в такой ситуации, следующие стратегии могут оказаться для него полезными:

 
Ожидания пациента относительно того, что он может сделать в течение дня, следует корректировать с учетом его реальных возможностей. Ему необходимо установить реалистичные цели с учетом его самочувствия. Важно помнить о том, что в ситуации, когда пациент испытывает сильную усталость, одышку или слабость, даже самостоятельный подъем с постели, умывание и одевание – это уже большое достижение.

 
Рекомендуется экономить силы и энергию, во всех возможных случаях выполняя повседневные функции в сидячем положении, например, когда пациент принимает душ, одевается или занимается приготовлением пищи. Нужно стараться не заниматься делами, для выполнения которых требуется длительное время стоять, наклоняться, тянуться высоко вверх или сидеть на корточках.

 
Выполнение стоящих перед пациентом задач следует разбить на отдельные этапы, а сам процесс связанных с этим действий нужно планировать так, чтобы более тяжелые задания чередовались с более легкими. Кроме того, целесообразно позаботиться о том, чтобы в течение дня определенный период времени был отведен для отдыха.

 
Следует принимать помощь других людей в выполнении тех функций, которые могут быть трудными для пациента или даже невыполнимыми. К таким функциям могут, в частности, относится следующие: уход за детьми, совершение покупок, приготовление пищи, вождение автомобиля. Рекомендуется принимать предложения людей, желающих оказать пациенту поддержку, а также сообщать им о тех видах помощи, в которых пациент нуждается. В процессе реабилитации также могут быть полезны услуги служб, оказывающих бытовую помощь, например, в покупке необходимых товаров и приготовлении пищи.

 
Процесс возвращения к прежнему уровню повседневной активности должен быть постепенным. Важно не пытаться приступить к выполнению всех прежних функций пациента, пока он не почувствует, что он к этому готов. Для соблюдения этой рекомендации возможно потребуется следующее: обсудить с работодателем вопрос о постепенном возвращении к работе; взять пациенту на себя более легкие обязанности; найти возможность для получения поддержки по уходу за детьми; не форсировать возвращение ко всем своим прежним хобби и интересам.

Кашель

Кашель может быть как сухим (щекочущий и без отхождения мокроты), так и продуктивным.
Кашель обычно является рефлекторным ответом, направленным на эвакуацию пыли, мокроты и других раздражителей из дыхательных путей.
Во время выздоровления от COVID-19 пациент может продолжать испытывать сухой кашель, который может длиться до восьми недель. Со временем кашель может перерасти в порочный круг, когда чрезмерный кашлевой рефлекс вызывает раздражение и воспаление, что может только усугубить имеющийся кашлевой синдром.
Сухой кашель может возникать без очевидной причины, и следующие советы помогут предотвратить его. Надсадный кашель также может заставить пациента дышать через рот, а это означает, что в легкие поступает много сухого, быстро струящегося потока воздуха, который раздражает нежные оболочки дыхательных путей и вызывает дальнейшее усугубление имеющегося кашлевого синдрома.

Почему может возникать или сохраняться продуктивный кашель?

 
Необходимо предоставить пациенту следующую информацию:
1.     У любого человека продуцируется слизь как один из нормальных защитных механизмов организма. Таким образом, легкие и дыхательные пути остаются чистыми, хотя Ваши легкие могут производить больше слизи в ответ на заболевание, к примеру, COVID-19.
2.     Важно продолжать очищать легкие от мокроты. Это поможет уменьшить неконтролируемый кашель. Это также снизит вероятность повторных инфекций грудной клетки и позволит вам дышать более свободно во время упражнений и повседневной деятельности.
3.     Дыхательные упражнения помогут эффективно и рационально избавиться от мокроты.
4.     Поначалу мокрота может быть довольно густой и клейкой, но в процессе выздоровления ее будет меньше, а по характеру будет более жидкой, что, несомненно, облегчит ее эвакуацию со временем после воспалительного процесса. Однако, если ситуация не разрешится или усугубится, вам необходимо обратиться за помощью к своему лечащему врачу.

Как справиться с продуктивным кашлем?
Приведенные ниже дыхательные упражнения помогут пациенту эффективно и рационально избавиться от мокроты. Эти упражнения называются Активным Циклом Дыхательных Техник (АЦДТ). Важно не принуждать себя и убедиться, что пациент дает себе достаточно времени для отдыха во время и после упражнения. АЦДТ включают контроль дыхания, глубокое дыхание и выдох, которые выполняются циклично, пока легкие полностью не очистятся от мокроты.

 
Пациент должен убедиться, что сидит прямо и удобно. Ниже приведена информация для пациентов:
1.     Контроль дыхания – это мягкое дыхание с минимальным усилием. Если можете, мягко вдохните и выдохните через нос. Если не можете, дышите ртом.
2.     Старайтесь отпускать любое напряжение в теле с каждым выдохом.
3.     Постепенно замедляйте дыхание.
4.     Попробуйте закрыть глаза, чтобы сосредоточиться на дыхании и расслабиться.
5.     Глубокое дыхание – это когда вы делаете медленный, глубокий вдох через нос и задерживаете его вверху на счет до 3 (если можете), а затем мягко выпускаете воздух изо рта. Повторить 3–4 раза.
6.     Быстрый выдох – это выдох через открытый рот и горло вместо кашля. Это помогает перемещать мокроту по дыхательным путям, чтобы вы могли контролировать ее эвакуацию.
7.     Чтобы «выдохнуть», вы быстро высвобождаете воздух из легких через открытый рот и горло, как если бы вы подышать на зеркало или очки. Используйте мышцы живота, чтобы более эффективно высвободить воздух, но не напрягаться так сильно, чтобы вызвать хрипы или чувство сдавления в груди.

После выдоха всегда следует контролировать дыхание. Есть 2 типа выдоха, которые помогают отводить мокроту из разных частей легких:
1.     Малый длительный выдох – это приведет к перемещению мокроты из нижней части грудной клетки. Сделайте небольшой или средний вдох, а затем выдохните (выдавите) воздух, пока ваши легкие не «опустеют», как описано выше.
2.     Большой короткий выдох – он перемещает мокроту из верхних отделов в грудь, поэтому используйте этот выдох, когда чувствуете, что мокрота готова выйти, не ранее. Сделайте глубокий вдох, а затем быстро выдохните. Это должно помочь мокроте отойти без кашля.

Как убедиться в правильности выполняемых маневров?
1.     Действия пациента должно приводить мокроту в движение в дыхательных путях, заставляя ее «трещать» или «хрипеть». Это будет означать, что пациент перемещает мокроту по дыхательным путям, что, соответственно, помогает лучшему ее отхождению.
2.     Если пациент хрипит при каждом выдохе, то возможно, он дышит слишком сильно или слишком долго. Необходимо убедиться в том, что пациент не слишком сильно выдыхает и всегда контролирует свое дыхание после каждых двух форсированных выдохов.

 
Таким образом, формируется некий цикл, который показан ниже:
1.     Необходимо повторять это в течение 3-4 циклов или пока пациент не почувствует, что мокрота отошла. Иногда от этого цикла может кружиться голова. Важно помнить, что выдох должен быть коротким, нужно стараться не выдыхать так долго, что пациент будет хватать воздух ртом. Если головокружение не проходит, лучше остановиться. 
2.     Следует стремиться продолжать дыхательные упражнения в течение ~10 минут, в идеале до тех пор, не отойдет вся мокрота.
3.     Возможно, придется использовать эту технику по нескольку раз в день. Пациенту нужно посоветовать найти удобное для него время и постараться использовать то время дня, когда он чувствует себя наиболее продуктивным. Утро может быть идеальным для этого временем, так как по утрам большее мокроты является нормальным явлением, поскольку во время сна легкие естественным образом производят меньше мокроты.

Очистка дыхательных путей

 
Следующие рекомендации для пациентов также могут помочь сохранить легкие «чистыми» от мокроты:
1.     Позиционирование – это попытка оставаться в вертикальном положении как можно дольше или, если физиотерапевт (или лечащий врач) посоветовал вам использовать другие положения, попробуйте их.
2.     Прием назначенных препаратов (муколитиков, антибиотиков и/или стероидов).
3.     Принимать ингаляторов в соответствии с назначением.
4.     Поддерживать достаточный уровень гидратации (пить 6-8 стаканов жидкости в день). При этом избегать напитков, содержащих кофеин, так как это может способствовать обезвоживанию (например, чай, кофе и энергетические газированные напитки).
5.     Вдыхание пара. Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать прямого контакта с водой и не вдыхать пар дольше 10-15 минут.
6.     Заниматься физическими упражнениям и оставаться активными.

Как справиться с сухим кашлем?
Рекомендуется практиковать «расслабленное» дыхание или контроль дыхания – спокойное, тихое, диафрагмальное (дыхание животом – ощущение подъема и опускания живота при вдохе и выдохе) и носовое дыхание в покое.
Стараться выполнять вышеупомянутое упражнение понемногу и часто, чтобы оно вошло в привычку. Развивать прогресс постепенно, насколько это возможно.

Другие методы, которые помогут уменьшить кашель:
Закрыть рот и делать глотательные движения до тех пор, пока потребность в кашле не исчезнет.
Осторожно вдыхать и выдыхать через нос, пока не пройдет позыв к кашлю. Также можно попробовать сделать короткую паузу в дыхании при появлении так называемой «щекотки» (обычно при выдохе).
Регулярно пить напитки (горячие или холодные).
Рассасывать конфеты или леденцы (без сахара, если у пациента страдает диабетом).
Необходимо предоставить пациенту возможность выбрать метод, который лучше всего подойдет для него. Также необходимо предложить пациенту вести дневник самоконтроля симптомов, который поможет ему отслеживать и контролировать свое состояние (см. Приложение 1 Дневник самоконтроля симптомов).

Купирование одышки

После выписки из больницы пациенты часто испытывают одышку. Ослабление организма и потеря физической формы вследствие болезни и ее последствий могут стать причиной частого возникновения одышки. Ощущение одышки может вызвать у пациента беспокойство, которое в свою очередь может усугубить симптомы одышки. Наилучший подход к устранению этой проблемы – сохранение спокойствия и выбор наиболее эффективных способов контроля одышки.
Симптомы одышки должны ослабевать по мере того, как пациент постепенно увеличивает уровень повседневной активности и интенсивность занятий физическими упражнениями. Однако положения тела и методы, приведенные ниже, могут помочь пациенту быстрее избавиться от проблем, связанных с одышкой.

Положения тела, помогающие облегчить одышку
Ниже приводится описание некоторых положений тела, которые могут уменьшить одышку у пациента. Предложите пациенту попробовать каждое из них, чтобы выяснить, какое или какие из них могут ему помочь. Находясь в любом из этих положений, вы также можете попробовать физические упражнения и дыхательную гимнастику, описанные ниже.

 
1. Положение лежа на боку с приподнятым изголовьем
Положение лежа на боку с опорой на подушки, поддерживающие голову и шею. Колени немного согнуты.
2. Сидячее положение с наклоном туловища вперед
Сидя за столом, на котором лежит подушка, наклониться вперед, положив голову и шею на подушку, а руки на стол. Такое же положение можно принять и без подушки.
3. Сидячее положение с наклоном туловища вперед (без опоры на стоящий перед вами стол)
Сидя на стуле, наклониться вперед и положить руки на колени или на подлокотники кресла.
4. Положение стоя с наклоном вперед
В положении стоя наклониться вперед и опереться на спинку стула, подоконник или другую устойчивую поверхность.
5. Положение стоя с надежной опорой для спины
В положении стоя прислонитесь спиной к стене и вытяните руки вдоль тела. Поставьте ступни ног на расстоянии примерно 30 см от стены и слегка разведите их в стороны.

Дозированные физические упражнения

Физические упражнения являются важной частью восстановления здоровья после тяжелого заболевания, вызванного COVID-19. Физические упражнения могут помочь пациенту:
·       Улучшить физическую форму
·       Уменьшить симптомы одышки
·       Увеличить мышечную силу
·       Улучшить чувство равновесия и координацию движений
·       Улучшить свое мышление
·       Уменьшить стресс и улучшить настроение
·       Повысить чувство уверенности в себе
·       Повысить уровень внутренней энергии

 
Рекомендуется найти способ сохранить мотивацию к продолжению выполнения физических упражнений. Пациенту следует отслеживать его прогресс с помощью дневника или приложения для упражнений на смартфоне или часах. Это может помочь ему добиться успеха.

Разминочные упражнения
Разминка подготавливает пациента к физическим нагрузкам, чтобы предотвратить травмы. Разминка должна длиться около 5 минут, и в конце разминки пациент должен почувствовать легкую одышку. Разминочные упражнения можно выполнять сидя или стоя. Если пациент выполняет разминку стоя, он может держаться за устойчивую поверхность для поддержки, если это необходимо. Повторить каждое движение 2–4 раза.

А) Пожимание плечами

Медленно поднять плечи как можно выше вверх и снова опустить их

Б) Круговые движения плечами

Делайте медленные вращательные движения плечами сначала вперед, потом назад. Руки расслабленно висят вдоль тела или лежат на коленях.
В) Наклоны туловища в стороны
Встать во весь рост, расставить ноги на ширину плеч и опустить руки вдоль тела. Делать небольшие наклоны из стороны в сторону, руки расслабленно скользят вниз вдоль тела.
Г) Поднимание коленей в положении сидя
Поочередно медленно поднимать и опускать колени, как показано на рисунке. 
Д) Постукивания по поверхности пола/земли поочередно пальцами ног и пятками
Постучать сперва пальцами ног, а затем пяткой одной ноги по поверхности пола/земли перед собой. Повторить то же самое действие другой ногой.
Е) Круговые движения стопами
Сидя на стуле, необходимо выполнять круговые движения стопой сначала левой, а затем правой ноги.

Оздоровительные физические упражнения

А) Ходьба на месте
1) Выполняя это упражнение пациент может опираться на спинку стула или любую устойчивую поверхность, а также поставить рядом с собой стул в случае необходимости передохнуть.
2) Поднимать колено следует поочередно.
3) Рекомендуется постепенно увеличивать высоту поднятия ног, чтобы по возможности колени поднимались до уровня таза.
4) Выбор этого упражнения может стать целесообразным в следующих случаях:
·       Если пациент не в состоянии совершить прогулку на свежем воздухе;
·       Если он не может пройти значительное расстояние и нуждается в частых остановках.

 
Б) Упражнение «Степ-Ап»
Для этого упражнения необходимо использовать степ-платформу или нижнюю ступеньку лестничного пролета (высота ~ 25-30 см). При необходимости можно держаться за перила для опоры, а также поставить рядом стул, чтобы можно было присесть и отдохнуть. 
1) Необходимо сделать подъем на платформу/ступеньку с правой ноги (на вдохе), затем приставить к ней левую, а после шагнуть назад с правой ноги (на выдохе), и снова приставить к ней левую. Повторить данное упражнение 10 раз, после чего еще столько же, начав с левой ноги, а затем снова с правой.
2) Рекомендуется постепенно увеличивать высоту подъема на платформу или ступеньку, или любое другое возвышение, а также скорость шагов вверх и вниз.
3) При наличии хорошего чувства равновесия это упражнение можно выполнять с утяжелителями.
4) Выбор этого упражнения может быть целесообразным в следующих случаях:
·       Если пациент не можете совершить пешую прогулку на свежем воздухе;
·       Если он не может пройти значительное расстояние и нуждается в частых остановках.

В) Дозированная ходьба 
Дозированная ходьба осуществляется на свежем воздухе в ясную погоду умеренным шагом. В прохладное время года данное упражнение можно проводить в помещении. Прогулка должна длиться не более 30 минут в день.  Если у больного появилась одышка, ему можно приостановиться, отдохнуть и затем снова продолжить.
1) При необходимости можно использовать ходунки для ходьбы, костыли или опорную трость.
2) Выбрать маршрут, который является относительно ровным и плоским
3) Рекомендуется увеличивать скорость ходьбы или проходимое пациентом расстояние или, если это возможно, включить в маршрут пациента ходьбу по дороге, идущей вверх
4) Выбор этого упражнения может быть целесообразным в следующих случаях:
·       Если пациент может выйти из дома для пешей прогулки на свежем воздухе.

 
Г) Бег трусцой или езда на велосипеде 
1) Бегать трусцой или ездить на велосипеде можно только в том случае, если это безопасно для здоровья пациента.
2) Выбор этого упражнения может быть целесообразным в следующих случаях:
— Если ходьба не помогает достичь той степени одышки, которая нужна пациенту;
— Если пациент мог бегать трусцой или кататься на велосипеде до того, как заболел

 
Укрепляющие (силовые) физические упражнения

А) Упражнение с гантелями на группу мышц плечевого пояса

Исходное положение: сидя на стуле, при этом спину следует держать прямо, затем берутся гантели весом 0,5 кг или бутылки объемом 0,5 л по одной на каждую руку. Руки опущены, ладони повернуты кнаружи, производится глубокий вдох. Затем руки с гантелями приводятся к груди (на выдохе) и снова возвращаются в исходное положение (на вдохе).

 
Б) Приседание на стуле
Исходное положение: сидя на стуле, при этом спину нужно держать прямо (спина не должна касаться спинки стула), затем берутся гантели весом 0,5 кг или бутылки объемом 0,5 л по одной на каждую руку.
Ноги расположены на ширине плеч, затем необходимо подняться на вдохе, (следует стараться не использовать при подъеме спинку стула), и сесть (на выдохе).

 
В) Приведение гантелей к подбородку
Исходное положение: стоя. Берутся гантели (бутылки) по одной на каждую руку, руки при этом опущены, ладони повернуты кнутри. Производится глубокий вдох, а затем гантели приводятся к подбородку (на выдохе), локти должны быть на уровне плеч.

 
Г) Поднятие рук в стороны
Исходное положение: в обеих руках гантели, руки опущены вдоль тела, ладони обращены кнутри. Поднять обе руки в стороны до удобной для пациента высоты (максимально до уровня плеч), затем медленно опустите их вниз. Упражнение можно выполнять сидя или стоя.
1) Рекомендуется увеличивать высоту, на которую пациент поднимаете руки, но не выше уровня плеч;
2) Также рекомендуется увеличивать вес, который используется при выполнении этого упражнения.

 
Д) Отталкивания от стены
Исходное положение: встать на расстоянии около 30 сантиметров от стены. Положить вытянутые руки на стену пальцами вверх на уровне плеч (пальцы направлены вверх). Сохраняя прямое положение туловища, согнуть локти и опуститься к стене, затем медленно оттолкнуться от нее, возвращаясь в исходное положение.
Рекомендуется увеличивать интенсивность упражнения, с каждым разом все дальше отстраняясь от стены.

Е) Выпрямление коленных суставов
Исходное положение: сидя на стуле или в кресле, поставив ноги вместе. Выпрямить одну ногу в коленном суставе, удерживать ногу в прямом положении в течение 1–2 секунд, затем медленно опустить ее. Повторить упражнение с другой ногой.
1) Рекомендуется увеличивать время удержания вытянутой ноги до счета 3,
2) Также рекомендуется замедлять темп выполнения упражнения.

Упражнения для охлаждения организма после тренировки
 
Медленная обычная ходьба или медленная ходьба на месте в течение примерно двух минут
Повторите разминочные упражнения для улучшения подвижности суставов. Такие упражнения можно выполнять сидя или стоя

 
Растяжка мышц 
Упражнения для растяжки мышц могут способствовать уменьшению любой болезненности, которую вы можете почувствовать в течение одного-двух дней после тренировки. Вы можете делать такие упражнения сидя или стоя. Все растяжки должны выполняться осторожно и медленно с удержанием каждой из них в течение 15–20 секунд.

 
А) Растяжка боковых мышц туловища
Исходное положение: Сидя на стуле положите правую руку на затылок локтем вверх. Слегка наклонитесь влево, пока вы не почувствуете. Натяжение мышц на правой стороне тела. Вернитесь в исходное положение и повторите упражнение с наклоном вправо.

 
Б) Растяжка плечевых мышц
Вытяните правую руку перед собой на уровне плеча. Держа правую руку прямо, поверните ее поперек тела на уровне плеча, другой рукой прижмите руку к груди, чтоб почувствовать натяжение мышц вокруг плеча. Вернитесь в исходное положение и повторите упражнение с левой рукой.

 
В) Растяжка задних мышц бедра
Сядьте на край стула. выпрямив спину и поставив стопы на пол. Поставьте правую ногу прямо перед собой, пяткой упираясь в пол. Положите руки на другое бедро для поддержки. Сидя так высоко, как только можете, слегка наклонитесь вперед в бедрах, пок не почувствуете легкое натяжение мышц на задней части вытянутой ноги. Вернитесь в исходное положение и повторите упражнение с левой ногой.

 
Г) Растяжка мышц нижней части ноги (икроножная мышца)
В положении стоя с расставленными ногами наклонитесь вперед, чтобы опереться на стену или любую другую прочную поверхность. Держите тело прямо и поставьте правую ногу позади себя, как это показано на изображении. Согните колено передней ноги, держа заднюю ногу прямо, а пятку на полу. Вы должны почувствовать натяжение мышц в задней части голени. Вернитесь в исходное положение и повторите упражнение с другой ногой.

 
Д) Четырехглавая мышца бедра (квадрицепс)
Исходное положение: стоя, левая рука опирается на спинку стула или иную устойчивую поверхность. Согните одну ногу за спиной, возьмите правой рукой правую ногу з лодыжку (см. рисунок). Подтяните пятку к ягодице до ощущения натяжения в передней части бедра. Держите колени близко друг к другу, а спину прямо. Вернитесь в исходное положение и повторите упражнение с другой ногой.
Вы также можете сделать эту растяжку, сидя на прочном стуле: сядьте на переднюю боковую часть стула (так, чтобы вы сидели только примерно на половине стула). Сдвиньте ближайшую к краю стула ногу и расположите ее так, чтобы колено находилось на одной линии с бедром, а вес тела приходился на пальцы ног. Вы должны почувствовать натяжение мышц в передней части бедра. Повторите упражнение с другой ногой.

Соблюдение правил безопасности при выполнении физических упражнений
Соблюдение правил безопасности при выполнении физических упражнений имеет важное значение, даже если у больного не было никаких трудностей с мобильностью (ходьбой) и другими видами физической активности в период до болезни. Это особенно важно:

 
·       Если у больного были трудности с мобильностью в период, предшествующий госпитализации;
·       Если у больного было падение в анамнезе до или во время госпитализации;
·       При наличии у больного другого состояния организма или повреждения, которые при выполнении физических упражнений могут подвергнуть риску ваше здоровье;
·       Если пациент был выписан из больницы с условием продолжения оксигенотерапии (кислородотерапии) на дому.

 
Во всех вышеуказанных случаях физические упражнения возможно потребуется выполнять в присутствии другого человека для обеспечения вашей безопасности. Всем людям, получающим дополнительный кислород, СЛЕДУЕТ проконсультироваться с врачом относительно использования кислорода во время занятий физическими упражнениями прежде, чем приступить в выполнению таких упражнений.

Приведенные ниже простые правила помогут вам выполнять физические упражнения без риска для здоровья:
·       Перед занятиями физическими упражнениями всегда следует делать разминку, чтобы разогреться, и лишь затем переходить к более энергичным упражнениям, а закончив занятия нужно позаботиться о постепенном охлаждении организма;
·       Носить свободную, удобную одежду и обувь;
·       Занятия физическими упражнениями можно начинать не раньше, чем через час после приема пищи;
·       Пить достаточное количество воды;
·       Не заниматься физическими упражнениями в очень жаркую погоду;
·       В очень холодную погоду физические упражнения следует выполнять в помещении.

 
При появлении любого из следующих симптомов следует либо воздержаться от занятий физическими упражнениями, либо прекратить дальнейшее их выполнение, а затем обратиться к своему врачу:
·       Чувство тошноты;
·       Легкое или сильное головокружение;
·       Сильная одышка;
·       Ощущение липкости или повышенного потоотделения (потливости);
·       Сдавленность в области груди;
·       Усиление боли.

Следует также посоветовать пациентам, при консультации, не забывать о соблюдении правил социального дистанцирования при занятиях физическими упражнениями на открытом воздухе.

Дыхательная гимнастика

Дыхательная гимнастика – это методы контролируемого дыхания, предназначенные для тренировки   респираторных мышц и повышения функциональных возможностей дыхательного аппарата путем восстановления свободного и экономичного дыхания. Задачей дыхательной гимнастики является лечение утомления и напряжения дыхательных мышц, в том числе и диафрагмы.

А) Дыхание через сомкнутые губы (выдох с сопротивлением)
Наиболее простое, но очень важное упражнение, улучшающее механические свойства легких и нормализующее газообмен.
Исходное положение: стоя или сидя. После достаточно глубокого вдоха через нос необходимо медленно выдыхать в течение 4 – 6 секунд через губы, сложенные в трубочку. Упражнение желательно повторять 4—5 раз в день по 10—15 минут.

 
Б) Диафрагмальное дыхание:
Исходное положение — лежа на спине. На счет 1—2—3 сделать мощный, длительный, глубокий выдох через сомкнутые губы с вовлечением мышц брюшного пресса (при этом живот нужно сильно втянуть), на счет 4 — сделать диафрагмальный вдох, предельно выпячивая живот. Затем, быстро сократив мышцы живота, глухо покашлять. Упражнение на диафрагмальное дыхание можно делать лежа, сидя, стоя и даже во время занятий бегом или ходьбой.
Начинать упражнения следует в положении лежа на спине, а через некоторое время, хорошо освоив эту технику, продолжать их в вертикальном положении.        

В) Заднее грудное дыхание в сочетании с дыханием через сомкнутые губы:                      
Исходное положение — стоя, ноги на ширине плеч, руки в стороны на уровне плеч.  Кисти повернуты ладонями вперед (основная стойка). На счет 1 производится глубокий вдох и одновременно нужно обхватить себя руками. После чего следует задержать дыхание на несколько секунд и на счет 2 выдох через сомкнутые губы и снова в исходное положение.

 
Г) Переднее грудное дыхание в сочетании с дыханием через сомкнутые губы:       
Исходное положение — основная стойка. На счет 1 делается глубокий вдох и одновременно   отводим руки максимально назад. Необходимо задержать дыхание на несколько секунд и на счет 2 производится выдох через сомкнутые губы и снова в исходное положение.

Основные правила, которые необходимо соблюдать при выполнении дыхательной гимнастики:
·     Одежда должна быть удобной и не ограничивать движения грудной клетки.
·     Занятия должны проводиться не ранее чем через 2 часа после приема пищи.
·     Дыхание должно быть спокойным и свободным.
·     Должна быть определённая согласованность амплитуды, ритма и глубины дыхания с движениями тела во избежание нарушений динамики дыхательного акта: — вдох должен проводиться одновременно с подниманием конечностей, выпрямлением туловища, разведением рук в сторону и т.д., в те моменты, когда грудная клетка расширяется; — выдох производится, наоборот – при опускании конечностей, сгибании тела и т.д., когда грудная клетка сжимается.
·     Наиболее эффективными положениями считаются «лёжа» и «стоя», при которых создаются наиболее благоприятные условия для деятельности органов дыхания, в то время как положение «сидя» не является оптимальным для выполнения дыхательных упражнений. Занятия нужно проводить не мене 3 раз в день, в течение 10 – 15 минут.

Длительная кислородотерапия

Длительная кислородоотерапия (ДКТ) показана больным с хронической и острой дыхательной недостаточностью. Этот метод позволяет достичь адекватной оксигенации в тканях путем достижения нормального значения насыщения артериальной крови кислородом (РаО2> 60 мм рт. Ст. Или SaO2> 90%, является ДКТ, которая может быть определена как ингаляция воздуха, обогащенного кислородом в состоянии покоя и при физических нагрузках в течении 15-24 часов в сутки. Предполагается, что при ДКТ обогащение кислородом вдыхаемого воздуха способствует повышению альвеоло-артериальной разницы по кислороду и увеличению доставки кислорода тканям, ликвидации или уменьшению тканевой гипоксии, полицитемии, нарушений ритма сердца, является профилактикой развития  легочного сердца, повышает толерантность больных к физическим нагрузкам, что в совокупности предполагает увеличение продолжительности жизни больных и улучшения ее качества.

 
Для контроля длительной оксигенотерапии требуется регулярное проведение:
1. Газового состава крови;
2. Функции внешнего дыхания;
3. Рентгенографии легких;
4. Пульсоксиметрии;
5. Параметров центральной гемодинамики;
6. Клинических и биохимических анализов крови;
7. Показателей работоспособности кислородной аппаратуры.

 
Существуют следующие источники дополнительного кислорода:
1.         Баллоны с газом под давлением;
2.         Баллоны с жидким кислородом;
3.         Кислородные концентраторы.

 
Кислородный концентратор — это устройство, которое производит кислород из воздуха, создает концентрацию О2 — 95% в потоке газа 1 л/мин; 90% при потоке газа 5 л/мин. Кислородный концентратор работает от электрической сети и прост в использовании. Данное устройство лучше всего подходит для использования в домашних условиях.

 
Высока эффективность длительной кислородотерапии более 15 часов в сутки при ночном кислородном питании в домашних условиях.

 
Дополнительные приспособления:
1.         Носовые канюли;
2.         Маски для лица.

 
Врачебный осмотр пациента во время ДКТ производится регулярно, не реже 1 раза в 3 месяца. Врач-пульмонолог наблюдает динамику клинических симптомов дыхательной недостаточности и основного заболевания, психологического статуса пациента на фоне ДКТ, проверяет соблюдение пациентом режима кислородотерапии. При необходимости производятся некоторые несложные обследования (спирография, забор крови для газометрии и других исследований). Все данные, полученные в результате врачебных осмотров, регистрируются в специальных протоколах, которые в дальнейшем контролируются и статистически обрабатываются
Наблюдение техника включает в себя проверку работоспособности источников кислорода, трубок, масок, канюлей, соответствие реально получаемого уровня объемной скорости кислорода, установленного на аппаратуре, снятие показаний счетчика расхода кислорода. При необходимости осуществляется мелкий ремонт и наладка аппаратуры.
Клиническое и лабораторное обследование в специальных амбулаторных центрах или в дневных стационарах осуществляется в плановом порядке не реже, чем через каждые 3 месяца. Исследуются: газовый состав крови в покое, при дыхании воздухом и кислородом, гематокрит, гемодинамические показатели, функция внешнего дыхания. При необходимости производится коррекция медикаментозной терапии и режима проведения ДКТ.

Введение

Клинические рекомендации (КР, clinical practice guidelines) являются фундаментальным основанием медицинской практики и используются в большинстве стран мира уже на протяжении нескольких десятилетий [1]. КР — это систематически разрабатываемые документы, адресованные практикующим врачам и содержащие разъяснения по вопросам оказания надлежащей медицинской помощи в конкретной клинической ситуации [2]. В России широкое внедрение КР по оказанию медицинской помощи для практикующих врачей началось около 20 лет назад, и в настоящее время Минздравом России проводится активная работа по законодательной регламентации разработки и применения КР [3].

Нормативно-правовая база для внедрения клинических рекомендаций в повседневную врачебную практику в Российской Федерации

В конце 2018 г. в Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» были внесены изменения и дополнения, которые фактически поднимают статус КР на принципиально новый уровень в организации медицинской помощи населению Российской Федерации.

Регламентирует эти изменения Федеральный закон от 25.12.2018 № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций» [4].

В п. 23 нового Федерального закона дано определение КР: «Клинические рекомендации — документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе протоколы ведения (протоколы лечения) пациента, варианты медицинского вмешательства и описание последовательности действий медицинского работника с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, а также иных факторов, влияющих на результаты оказания медицинской помощи».

Таким образом, и de jure, и de facto КР должны стать эффективным инструментом, позволяющим внедрить научно доказанные подходы по всем аспектам ведения пациента с определенным заболеванием в рутинную практику клинициста. Именно КР должны служить основным руководством для каждого врача в его практической работе
с 1 января 2022 г.

Внедрение КР в практику российского здравоохранения преследует несколько важных целей:

предоставление информационной поддержки врачам в отношении принятия решений по оказанию медицинской помощи пациентам;

обеспечение разработки единых критериев оценки качества медицинской помощи (на основании утвержденных КР);

создание стандартов медицинской помощи (на основании утвержденных КР).

Таким образом, роль КР для практического здравоохранения не ограничивается только клиническими задачами, но также предусматривает и улучшение контроля качества оказания медицинской помощи, и оптимизацию оценки экономических затрат на здравоохранение, т. е. охватывает все важные аспекты организации здравоохранения.

Порядок разработки и утверждения клинических рекомендаций с 2019 г.

Вполне резонно задать несколько вопросов, касающихся КР: кто принимает решение о необходимости создания КР, какая организация ответственна за разработку КР, кем утверждаются КР и как медицинский работник должен узнать о существовании КР по конкретной нозологической форме?

Процесс разработки и утверждения КР в соответствии с обновленными положениями статьи 37 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» и приказом Мин­здрава России от 28.02.2019 № 104н [5] стал многоэтапным и разносторонне контролируемым.

Минздрав России формирует перечень заболеваний или состояний, по которым необходима разработка КР, на основании установленных им критериев.

Медицинские профессиональные некоммерческие организации (НКО) разрабатывают КР по заболеваниям или состояниям из этого перечня.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» (ЦЭКМП) проводит экспертную оценку КР, которая включает проверку: соответствия номенклатуре медицинских услуг; наличия государственной регистрации рекомендуемых лекарственных препаратов; соответствия показаний и противопоказаний к применению, способов применения и доз инструкции по медицинскому применению (ИМП) лекарственных препаратов [5].

Далее КР будут рассматриваться в научно-практическом совете, созданном при уполномоченном федеральном органе исполнительной власти (Мин­здраве России). Научно-практический совет Минздрава России рассматривает подготовленный и проверенный ФГБУ ЦЭКМП проект КР и принимает решение о его одобрении, отклонении или направлении на доработку. При этом пристальное внимание будет уделяться конфликту интересов. Если в научно-практический совет поступит информация, что разработчик КР имеет конфликт интересов и скрыл его или предоставил недостоверную информацию, то в дальнейшем такая НКО отстраняется от разработки КР, а разработанный проект КР отклоняется.

При положительном решении научно-практического совета КР утверждаются разработчиком (медицинской профессиональной НКО).

Утвержденные КР размещаются на официальном сайте Минздрава России (http://cr.rosminzdrav.ru).

По каждому заболеванию или состоянию для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено не более одного варианта КР. Это принципиально важный момент, т. к. ранее в Российской Федерации могло одновременно существовать несколько КР по одной нозологии, разработанных различными организациями, нередко принципиально отличающихся или даже противоречащих друг другу, и это вводило в заблуждение практикующих врачей. С 1 января 2022 г. единственными КР для врачей и экспертов будут те, которые разработаны, проверены и утверждены в соответствии с указанным выше алгоритмом.

В случае, если по одной нозологии представлено несколько проектов КР из разных НКО, именно научно-практический совет Минздрава России выполняет роль независимой экспертной организации, которая оценивает проект КР и либо выбирает лучший вариант, либо принимает решение о создании под эгидой нескольких НКО единых консенсусных КР.

В целом до 1 января 2022 г. должно быть разработано, проверено и утверждено около 1600 КР по различным нозологиям, далее будет проводиться плановое обновление КР не реже чем 1 раз в 3 года.

Что делать в случае отклонений в тактике ведения пациента от положений клинических рекомендаций?

Итак, с 1 января 2022 г. у врача будет один вариант утвержденных КР по определенной нозологии, в соответствии с которыми должна быть оказана медицинская помощь пациенту. Упростит ли это работу врача и что делать, если по каким-либо объективным причинам врач считает необходимым поступить иначе, чем указано в КР?

Согласно параграфу 15 статьи 37 Федерального закона от 25.12.2018 № 489-ФЗ «назначение и применение лекарственных препаратов…, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии» [4]. Таким образом, в федеральном законе описан порядок назначения лекарственных препаратов, не указанных в КР, но как поступать в случае невозможности выполнения всех положений КР в реальной клинической практике, остается неясным.

Руководители медицинских организаций должны будут обеспечить условия для внедрения и эффективного использования КР в соответствии с обязательными для исполнения на всей территории Российской Федерации порядками оказания медицинской помощи, определяющими этапность данного процесса и оснащенность медицинских организаций (их структурных подразделений).

Согласно статье 37 Федерального закона от 25.12.2018 № 489-ФЗ «Организация оказания медицинской помощи» «медицинская помощь, за исключением медицинской помощи, оказываемой в рамках клинической апробации, организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утверждаемых уполномоченным федеральным органом исполнительной власти».

Таким образом, положение об организации оказания медицинской помощи, порядки оказания медицинской помощи и стандарты медицинской помощи утверждаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (Минздравом России), а для порядков оказания медицинской помощи в тексте закона еще и прямо указано, что они являются обязательными для исполнения всеми медицинскими организациями на всей территории Российской Федерации.

Что касается КР, то они утверждаются разработчиком (медицинской профессиональной НКО), которая не является «уполномоченным федеральным органом исполнительной власти». Соответственно возникают вопросы: будут ли КР обязательными для исполнения с юридической точки зрения, можно ли будет «наказывать» врачей за несоблюдение КР?

С юридической точки зрения обязательные для исполнения требования могут устанавливаться только федеральными законами и принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами, в т. ч. субъектами Российской Федерации (статья 2 Федерального закона от 26.12.2008 № 294-ФЗ). Медицинские профессиональные НКО не являются ни федеральными органами исполнительной власти, ни органами власти субъекта Российской Федерации, их деятельность не регламентирована нормативными правовыми документами, поэтому утвержденные ими КР не могут являться источником обязательных для исполнения требований. Следовательно, контролирующие органы не имеют права наказывать врачей за неисполнение КР. Обязательными для исполнения КР будут только в случае их утверждения приказом Минздрава России [6]. Возможно, до 1 января 2022 г. этот механизм будет дополнительно прописан в соответствующих нормативных документах.

С другой стороны, как предписывает статья 64 «Экспертиза качества медицинской помощи» Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 27.12.2019, с изм. от 13.01.2020), «критерии оценки качества медицинской помощи формируются по группам заболеваний или состояний на основе соответствующих порядков оказания медицинской помощи, стандартов медицинской помощи и клинических рекомендаций (протоколов лечения) по вопросам оказания медицинской помощи… и утверждаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти». Таким образом, критерии оценки качества медицинской помощи должны соответствовать определенным положениям КР и будут иметь юридическую силу при проведении экспертизы качества медицинской помощи.

Особенности разработки клинических рекомендаций по диагностике и лечению инфекционных заболеваний

При разработке КР по любой нозологии практически невозможно создать универсальный алгоритм, идеально подходящий для абсолютно любой клинической ситуации и для каждого конкретного пациента. Очень сложно в ограниченном по объему тексте КР учесть все возможные обстоятельства, например особенности течения заболевания, сопутствующую патологию и сопутствующую терапию, предшествующее лечение, которое уже получал пациент, а также возникшие осложнения.

Что касается инфекционных заболеваний, то существует ряд дополнительных моментов, которые необходимо обязательно учитывать при разработке КР.

Этиология инфекции в зависимости от возраста пациента, географический регион, время года, наличие факторов риска и т. п.

Состояние антибиотикорезистентности возбудителей в определенном месте в определенное время, а также наличие у пациента факторов риска инфекции, вызванной резистентным(и) патогеном(ами).

Особенности ИМП антимикробных лекарственных средств, их изменения, а также различия в показаниях, дозах, кратности и длительности применения между лекарственными препаратами различных производителей.

Доступность лабораторных методов исследований (бактериологических, молекулярно-генетических и пр.) в различных лечебно-профилактических учреждениях.

Таким образом, при разработке КР по лечению, например, бактериальных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов следует учитывать вероятность инфекции, вызванной пенициллинорезистентными штаммами пневмококков, а также выделения β-лактамазопродуцирующих возбудителей — гемофильной палочки, анаэробов и пр.

КР должны выполняться на всей территории Российской Федерации, следовательно, для большинства внебольничных инфекций выбор антибактериальных препаратов будет проводиться эмпирически (до/без бактериологического исследования) на основании данных о наиболее распространенных возбудителях инфекции и их антибиотикорезистентности в определенных регионах России.

Одним из ярких примеров ситуации с КР за последнее десятилетие в Российской Федерации стали рекомендации по ведению пациентов с острым бактериальным риносинуситом (ОБРС). В различные периоды времени собственные рекомендации по ведению пациентов с ОБРС создавались профессиональными научными обществами: Национальной медицинской ассоциацией оториноларингологов, Российским обществом ринологов, Общероссийской общественной организацией «Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации», Межрегиональной общественной организацией (МОО) «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», МОО «Альянс оториноларингологов» [7–11]. Также обсуждались варианты адаптации и приемлемости для России Европейских рекомендаций по риносинуситу 2012 г. (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS) и Руководства по ведению взрослых и детей с острым бактериальным риносинуситом 2012 г., разработанного Американским обществом по инфекционным болезням (The Infectious Diseases Society of America, IDSA) [12, 13].

Вполне понятно, что обычному врачу-оториноларингологу, загруженному практической работой, было крайне сложно оценить адекватность предлагаемых руководств и выбрать из такого объема информации универсальные, максимально доказательные, не подверженные промоционному влиянию фармацевтических компаний, удобные для использования КР.

В связи с вышеизложенным размещение единых утвержденных КР на сайте Минздрава России максимально облегчит врачам поиск «правильных» КР, а сами эти КР станут своеобразной «программой помощи» в принятии правильного решения, предлагая клиницисту четкий алгоритм работы и обеспечивая высокую вероятность оказания качественной медицинской помощи.

В 2016 г. Национальной медицинской ассоциацией оториноларингологов разработаны и размещены на сайте Минздрава России КР «Острый синусит» (ID: KP313) [14]. Данный весьма компактный документ полностью соответствует требованиям, предъявляемым к КР, включает в себя все необходимые для КР разделы, конкретизирует алгоритмы диагностики, предоставляет врачу сведения по выбору антибактериальной и сопутствующей терапии, содержит информацию об уровне доказательности в каждом разделе, приводит перечень критериев оценки качества медицинской помощи и пр. В качестве примера можно привести данные о выборе антибактериальной терапии у взрослых пациентов и детей (табл. 1, 2).

В целом в данных КР представлены наиболее важные современные принципы рациональной антибактериальной терапии у пациентов с бактериальными инфекциями ЛОР-органов и дыхательных путей, а именно:

использование амоксициллина в качестве стартового препарата у пациентов с нетяжелым течением инфекции и не имеющих факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями;

использование амоксициллина/клавуланата в качестве стартового препарата у пациентов с факторами риска инфекции, вызываемой антибиотикорезистентными возбудителями;

использование амоксициллина/клавуланата в качестве препарата, на который рекомендуется перевести пациента с типичной респираторной инфекцией при неэффективной стартовой терапии амоксициллином;

применение макролидов только у пациентов с аллергией на β-лактамы;

резервирование парентеральных цефалоспоринов III поколения для лечения инфекции у госпитализированных пациентов;

назначение респираторных фторхинолонов только взрослым пациентам с аллергическими реакциями на β-лактамы или в качестве альтернативы амоксициллину/клавуланату при наличии факторов риска инфекции, вызываемой антибиотикорезистентными возбудителями или при неэффективности стартовой антибиотикотерапии.

Как указано выше, КР по острому синуситу были разработаны в 2016 г., следовательно, в ближайшее время они должны быть пересмотрены в соответствии с новым порядком. Можно предполагать, что тема разработки новых и пересмотра существующих КР по оториноларингологии будет активно обсуждаться на предстоящих научных мероприятиях Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов: IX Петербургском форуме оториноларингологов России (27–29 апреля 2020 г.) и XX съезде оториноларингологов России (7–9 октября 2020 г.).

Заключение

Таким образом, в текущих реалиях усиление роли КР следует рассматривать как стратегию, направленную на повышение качества медицинской помощи. Повсеместное внедрение КР должно оказать позитивное влияние как на повседневную клиническую практику, так и на процедуру экспертизы качества медицинской помощи, а также предоставить обоснование для экономических расчетов затрат на здравоохранение. Выполнение КР позволит оказывать всем пациентам идентичный объем медицинской помощи вне зависимости от лечащего врача и региона проживания. Для врачей КР должны стать инструментом помощи для принятия решений в отношении тактики ведения пациентов, т. к. доказательно обоснованный подход предоставляет клиницисту информацию о наиболее эффективных методах диагностики, профилактики и лечения.

Важно, чтобы клиницисты понимали, что внедрение КР принесет пользу в их практической работе, будет способствовать обучению специалистов, облегчит процесс принятия правильных решений и защитит врачей. Более того, процесс разработки единых КР по отдельным нозологиям способствует открытому диалогу специалистов, более активному участию врачей в работе профессиональных медицинских ассоциаций и повышению роли медицинских профессиональных организаций в системе российского здравоохранения.

Внесение поправок в Федеральный закон №323-ФЗ¹ и формирование подзаконных актов Министерства здравоохранения России^{2, 3, 4, 5} ставит клинические рекомендации (КР) в центр системы оказания медицинской помощи населению РФ. На основании и с учетом клинических рекомендаций формируются стандарты медицинской помощи (СМП), критерии оценки качества медицинской помощи, перечни лекарственных препаратов для медицинского применения, предпринимаются попытки оценки необходимого финансового обеспечения здравоохранения.

КР представляют собой документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе протоколы ведения (протоколы лечения) пациента, варианты медицинского вмешательства и описание последовательности действий медицинского работника с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, иных факторов, влияющих на результаты оказания медицинской помощи⁶.

Процесс формирования КР в значительной мере урегулирован, разработка и утверждение КР осуществляются в соответствии с установленными требованиями. КР разрабатываются медицинскими профессиональными некоммерческими организациями (МПНО) по отдельным заболеваниям, состояниям (группам заболеваний или состояний), перечень которых формируется Минздравом России в соответствии с установленными критериями. Кроме этого, МПНО могут разрабатывать КР по заболеваниям, состояниям (группам заболеваний, состояний), не включенным в указанный перечень.

Клинические рекомендации рассматриваются научно-практическим советом (НПС) Министерства здравоохранения Российской Федерации. По результатам рассмотрения НПС принимает решение об одобрении, отклонении или направлении клинических рекомендаций на доработку. КР, одобренные НПС, утверждаются МПНО. При этом по каждому заболеванию, состоянию (группе заболеваний, состояний) для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено не более одного варианта КР. КР пересматриваются не реже 1 раза в 3 года и не чаще 1 раза в 6 мес. Утвержденные КР размещаются на официальном сайте Минздрава России (Рубрикатор КР) https://cr.rosminzdrav.ru. Последние поправки, внесенные в приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №103н, определили необходимость организации МПНО этапа общественного обсуждения КР длительностью не менее одного месяца⁷, при этом одной из возможных площадок для реализации этого этапа является Национальная медицинская палата.

Тем не менее в экспертном сообществе, в том числе у разработчиков КР, возникают вопросы, ответы на которые не определены действующими нормативными документами и требуют междисциплинарного обсуждения с целью выработки совместных договоренностей и принятия коллегиальных решений.

Одной из значимых проблем, по мнению экспертов, является несоответствие подходов к включению в КР и в СМП лекарственных препаратов (ЛП) вне инструкции (англ. off-label) по применению — в первом случае это разрешено, во втором — запрещено. Так, Приказом Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №103н установлена возможность включения в КР ЛП для медицинского применения, используемых не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению ЛП. Перед наименованием такого ЛП, включенного в тезис-рекомендацию, ставится знак «#», при этом не допускается включать такие ЛП в КР без указания ссылок на клинические исследования эффективности и безопасности применяемого ЛП либо ссылок на соответствующие источники литературы. Вместе с тем в соответствии с Федеральным законом №323-ФЗ СМП разрабатываются на основе КР, при этом усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения указываются в отношении ЛП, зарегистрированных на территории РФ, на основании инструкции по применению ЛП. Кроме этого, Приказом Министерства здравоохранения РФ от 08.02.18 №53н определены требования включения ЛП в СМП исключительно в соответствии с инструкцией по применению ЛП^{8, 9}. ЛП, не включенные в СМП, не учитываются при определении потребности в финансировании. Для некоторых профилей (например, «педиатрия», «онкогематология», в которых назначение препаратов вне инструкции является типичной практикой) это означает фактически формирование «нулевых» СМП и невозможность рассчитать истинные объемы необходимых финансовых затрат. Для решения обсуждаемой проблемы, по мнению экспертов, необходимо провести системный анализ действующего законодательства и подготовить предложения по внесению поправок в Федеральный закон №323-ФЗ, а также в Приказ Министерства здравоохранения РФ от 08.02.18 №53н, допускающих возможность включения в СМП ЛП, используемых вне инструкции по применению. Кроме этого, необходимо разработать единые правила применения указанных ЛП в клинической практике, а также критерии их включения в КР и СМП. В этом направлении уже проводится методическая работа ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России, эксперты которого подготовили проект предложений, направленных на унификацию подходов и определение правил применения ЛП off-label в клинической практике, критериев их включения в КР и СМП.

Другой активно обсуждаемой в экспертных кругах проблемой является включение в КР поддерживающей (сопроводительной) терапии, что особенно важно при формировании КР по профилю «онкология». Поддерживающая терапия является неотъемлемой частью лечения злокачественных новообразований (ЗНО) и направлена на профилактику и лечение осложнений, возникающих в результате прогрессирования опухоли или при проведении противоопухолевого лечения (профилактика и лечение гематологической токсичности, тошноты, рвоты, кожной токсичности и т.п.). Цель поддерживающей терапии состоит в обеспечении переносимости интенсивной лекарственной химиотерапии, сохранении качества жизни пациента без симптомов интоксикации, связанной с проведением противоопухолевого лечения, минимизации осложнений основного заболевания, которые могут снизить эффективность терапии (к примеру, из-за отказа, редукции или пропуска дозы). Очевидно, что поддерживающая терапия не является заменой или альтернативой основной противоопухолевой терапии и назначается в дополнение к ней (на фоне и после). Следует отметить, что поддерживающая терапия, как правило, назначается в соответствии с едиными алгоритмами независимо от вида ЗНО, так, не следует ожидать существенных различий при лечении костных метастазов по поводу рака молочной железы и рака предстательной железы.

В настоящее время можно выделить около 30 типов поддерживающей терапии у онкологических пациентов. Основной проблемой эксперты считают отсутствие единого подхода к описанию этого важного элемента лечебно-диагностического процесса в КР: в одни КР включены схемы терапии, в другие КР — ссылки на практические рекомендации Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), которые не имеют определенного правового статуса, а в некоторых КР нет никакого упоминания о необходимости назначения поддерживающей терапии. Проблема усугубляется еще и тем, что в настоящее время оплата случаев госпитализации взрослых пациентов с солидными ЗНО осуществляется по клинико-статистическим группам (КСГ), сформированным на основе КР и стандартов, в которых, как указано выше, описание поддерживающей терапии недостаточно унифицировано. В итоге в отношении поддерживающей терапии в онкологии определено по крайней мере три различных варианта оплаты:

1) по специально выделенной КСГ в условиях круглосуточного стационара только для одной клинической ситуации — это фебрильная нейтропения, агранулоцитоз вследствие проведения лекарственной терапии ЗНО (КСГ st19.037);

2) по выделенной КСГ в профиле «прочие» для всех остальных диагнозов, относящихся к классу «С» (КСГ ds36.006 и КСГ st36.012 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения» в дневном и круглосуточном стационаре соответственно);

3) по КСГ, определенной по критерию схемы противоопухолевого лечения (только для солидных ЗНО взрослых) или услуги, кодирующей назначение противоопухолевой терапии (для ЗНО лимфоидной и кроветворной ткани у взрослых и любых ЗНО у детей).

Стоимость сопутствующей терапии для коррекции нежелательных явлений (например, противорвотные препараты, препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей и др.) учтена в стоимости случая госпитализации с целью проведения специализированного противоопухолевого лечения^{10, 11}. Однако, по мнению некоторых экспертов, тарифы на КСГ, сформированные по критерию схемы лекарственного противоопухолевого лечения или услуги, в некоторых случаях не позволяют проводить адекватную поддерживающую терапию.

Возможным путем решения рассматриваемой проблемы может стать разработка отдельных КР для состояний, требующих поддерживающей терапии, при условии их кодирования в соответствии с МКБ-10 (например, метастазы в кости, код С79.5 «Вторичное ЗНО костей и костного мозга») и/или единых методических рекомендаций (при условии определения их правового статуса) по поддерживающей терапии в онкологии, объединяющих и стандартизирующих описание назначаемого лечения (при этом в КР должна быть отражена ссылка на этот документ), а также позволяющих рассчитать затраты на проводимое лечение. Следует разработать единый подход к оплате поддерживающей терапии и рассматривать как одно из направлений развития модели КСГ на предстоящий период формирование отдельных КСГ для поддерживающей терапии (прежде всего дорогостоящей) с возможностью оплаты по двум КСГ в рамках законченного случая (например, в случае госпитализации пациента для проведения химиотерапевтического лечения, в ходе которого возникает необходимость назначения поддерживающей терапии). При актуализации модели оплаты по КСГ следует также учитывать тот факт, что у одного пациента в период одной госпитализации может возникать необходимость в коррекции одновременно нескольких осложнений ЗНО или лекарственного лечения, каждое из которых может потребовать назначения дорогостоящей поддерживающей терапии.

Еще одной актуальной проблемой, по мнению экспертов, является обоснованность включения в КР и СМП отдельных видов диагностических исследований (например, общего и биохимического анализа крови, определения группы крови и резус-фактора, исследований на наличие ВИЧ, гепатитов В и С и др.), традиционно считающихся обязательными при госпитализации пациентов, а также клиническая необходимость проведения осмотров врачами-специалистами. В связи с тем, что основой включения в КР методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации являются принципы доказательной медицины, в оптимальном варианте их включение должно быть подтверждено результатами качественных клинических исследований. В то же время отдельные виды диагностических исследований (например, определение группы крови, резус-фактора, исследований на наличие ВИЧ, гепатита, ЭКГ, в настоящее время тест на COVID-19 и др.) проводятся не для диагностики и лечения конкретного заболевания, а из-за сложившихся традиций или требований санитарно-эпидемиологического надзора.

В связи с тем, что и в КР, и в СМП описываются специфические для определенной нозологии аспекты оказания медицинской помощи, включение подобных диагностических услуг без соответствующего клинического обоснования является нецелесообразным. Аналогичная ситуация возникает при включении в КР и СМП консультаций врачей смежных специальностей, например консультации врача-кардиолога при госпитализации пациента с ЗНО. Таким образом, отсутствие этих методов в КР не позволяет их включить в стандарты лечения и, соответственно, учитывать при формировании тарифов и коэффициента затратоемкости групп КСГ, хотя эти виды исследований обязательны и требуется определение источника финансирования.

Следует также отметить, что указание в амбулаторных и стационарных СМП однотипных медицинских услуг, обязательных к выполнению (с усредненным показателем частоты предоставления 1), фактически приводит к их дублированию и, как следствие, завышению объемов финансовых затрат на оказание медицинской помощи. Схожая ситуация возникает и при включении одних и тех же консультаций врачей смежных специальностей в СМП: упоминание смежных специалистов в СМП, например, по онкологии приведет к двойному учету за счет объемов помощи по другим нозологиям, так как направленный онкологом пациент обратится к смежному специалисту по профильному диагнозу.

Возможным решением указанной проблемы в отношении КР может стать внесение изменений в Приказ Министерства здравоохранения РФ №103н¹² с целью конкретизировать характеристики методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, которые должны или, наоборот, не должны быть включены в КР. Так, не следует рекомендовать включать в КР методы, которые не влияют на диагностику и лечение заболевания, состояния (группы заболеваний или состояний). Например, нецелесообразно включать определение группы крови или анализы на гепатит в КР по меланоме, однако включение анализа крови и исследований на гепатиты В и С является критически важным при гепатоцеллюлярном раке. Аналогично следует рассматривать этот вопрос в отношении СМП и внести соответствующие поправки в Приказ Минздрава России №53н¹³. Кроме этого, целесообразно сформировать и утвердить отдельный документ, устанавливающий критерии назначения диагностических услуг, обязательных при госпитализации пациентов в стационар.

Другим вариантом решения этого вопроса является разработка соответствующих документов, регламентирующих универсальные требования для всех поступающих больных, и определение дополнительного коэффициента или абсолютного значения оплаты при определении тарифов на уровне субъекта федерации при формировании территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Еще одной актуальной проблемой разработки КР, по мнению экспертов, является отсутствие четкой процедуры формирования критериев оценки качества медицинской помощи, образующих самостоятельный раздел КР¹⁴. В соответствии с Федеральным законом №323-ФЗ критерии оценки качества медицинской помощи формируются по группам заболеваний или состояний на основе действующих порядков оказания медицинской помощи, СМП (перестанут быть актуальными для формирования критериев оценки качества с 2022 г.) и КР (протоколов лечения) и утверждаются приказом Министерства здравоохранения РФ. Критерии качества применяются в целях оценки своевременности оказания медицинской помощи, правильности выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, степени достижения запланированного результата. В КР критерии оценки качества формулируются как выполнение в полном объеме соответствующих тезисов-рекомендаций, изложенных ранее в тексте¹⁵. Вместе с тем порядок экспертного отбора критериев оценки качества медицинской помощи из тезисов-рекомендаций не урегулирован.

В настоящее время Приказом Министерства здравоохранения РФ №203н¹⁶ утверждены критерии оценки качества медицинской помощи по группам заболеваний (состояний) и по условиям оказания медицинской помощи (в амбулаторных условиях, в условиях дневного стационара и стационарных условиях). Критерии качества, включенные в приказ по группам заболеваний, разработаны только для специализированной медицинской помощи, что в значительной степени ограничивает обеспечение преемственности в оказании медицинской помощи на разных этапах. На сегодняшний день указанный нормативный документ, утвержденный еще в 2017 г. и после этого не обновлявшийся, в значительной степени устарел и не соответствует актуальным КР, на основании которых в том числе он должен разрабатываться. Регламент выбора критериев оценки качества медицинской помощи для включения в рассматриваемый приказ также не разработан.

Одним из подходов к оптимизации выбора критериев оценки качества медицинской помощи для включения в КР, по мнению экспертов, могут стать рекомендации по определению наиболее значимых для профилактики, диагностики, лечения и реабилитации процедур, которые оказывают влияние на исход течения заболевания (состояния), обеспечивают получение запланированного результата. Для достижения консенсуса экспертов при выборе критериев оценки качества целесообразно использовать метод оценки приемлемости выполнения медицинского вмешательства для определенной категории пациентов RAND/UCLA, который разработан корпорацией RAND (англ. Research and Development corporation) и Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе (англ. University of California, Los Angeles, UCLA) и широко применяется для решения различных задач в области здравоохранения. При принятии решения о назначении медицинского вмешательства или при выборе критериев оценки качества медицинской помощи этот метод позволяет учитывать как имеющиеся научные данные, так и мнение признанных экспертов в рассматриваемой клинической области. Кроме того, страховые медицинские организации могли бы подготовить статистическую информацию по нарушениям в оказании медицинской помощи, которые приводят к неблагоприятным последствиям и являются предметом судебных исков к медицинским организациям. Полученные данные могли бы помочь разработчикам КР сориентироваться в выборе критериев и учесть в том числе те критерии, несоблюдение которых в существенной степени влияет на качество оказания медицинской помощи. При формировании критериев оценки качества целесообразно учитывать весь комплекс оказываемой медицинской помощи, направленный на достижение наилучшего результата профилактики, диагностики, лечения и реабилитации конкретного пациента, без привязки к отдельным видам, этапам и условиям ее оказания.

С 2022 г. критерии оценки качества станут основой для проведения экспертизы качества медицинской помощи и, таким образом, система контроля постепенно перейдет от соблюдения СМП к соблюдению критериев оценки качества, что в целом поддерживается экспертным сообществом и считается идеологически правильным направлением реформирования системы контроля. Становится очевидным, что СМП не могут служить хорошим инструментом контроля качества оказания медицинской помощи. К примеру, в СМП усредненные показатели частоты предоставления медицинских услуг, назначения лекарственных препаратов устанавливаются на основании экспертной оценки и, как правило, не подкреплены никаким научным обоснованием. Очевидно, что не все услуги с частотой 1, т.е. считающиеся обязательными для назначения, по факту одинаково важны в каждой клинической ситуации, при этом их невыполнение считается нарушением. Кроме этого, традиционно используемая для оценки качества оказания медицинской помощи «средняя продолжительность лечения законченного случая (количество дней)», устанавливаемая СМП, также не может свидетельствовать о качественном или некачественном оказании медицинской помощи конкретному пациенту.

Определенные сложности при формировании КР и СМП разработчики КР также связывают с несовершенством анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств, инструкций по применению лекарственных препаратов, номенклатуры медицинских услуг, являющихся основными справочниками, предназначенными для структурированного, единообразного описания рекомендованных к назначению лекарственных препаратов, медицинских услуг в КР и СМП.

Для решения актуальных проблем разработки и внедрения КР и критериев оценки качества медицинской помощи экспертное сообщество считает важной реализацию следующих мероприятий:

— предусмотреть в действующем законодательстве облегченную процедуру (сокращенные сроки, менее 6 мес) внесения изменений в КР, например в отношении исправления отдельных дефиниций, технических ошибок и т.п.;

— внести в КР самостоятельный раздел по вакцинопрофилактике (в настоящее время информация о вакцинации размещена в разделе КР «IX — Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики», что вызывает множество вопросов у конечных потребителей — врачей и затрудняет поиск необходимой информации);

— создать единую электронную платформу для разработки КР, позволяющую в том числе обеспечить междисциплинарное взаимодействие специалистов (здесь может быть полезен опыт Ассоциации онкологов России, которая уже смогла организовать работу по формированию КР на базе единого электронного ресурса);

— организовывать и проводить клинические исследования традиционно используемых в РФ методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, эффективность которых не изучалась или изучалась недостаточно, но в то же время необходимость их включения в КР поддерживается экспертным сообществом; публиковать их результаты в рецензируемых научных журналах;

— урегулировать на законодательном уровне критерии отбора экспертов и МПНО, участвующих в разработке КР;

— определить нормативно-правовой статус методических (практических) рекомендаций, на которые МПНО могли бы ссылаться в КР, что исключило бы излишнюю детализацию разделов КР и позволило бы использовать в полной мере накопленный научно-практический опыт МПНО;

— последовательно реализовывать концепцию персонализированной медицины — выбора лекарственной терапии, основанной на молекулярных мишенях (ТОММ), при разработке КР, в том числе молекулярно-генетической диагностики в онкологии, принимая во внимание существующие ограничения с доступом к технологиям секвенирования нового поколения, разнородность уровней доказательств, на основе которых врачи оценивают пользу и риски ТОММ, а также доступ к терапии по результатам ТОММ, в том числе правомерность назначения терапии вне показаний.

Кроме этого, следует понимать, что только необходимое финансовое наполнение КР и СМП может повысить доступность для пациентов современных методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе инновационных, жизнеспасающих технологий.

Перспективным направлением развития идеологии КР — документа, являющегося основой оказания медицинской помощи населению РФ, является изменение структуры КР путем выделения отдельного описательного раздела для врача и так называемого оцифрованного раздела для лиц, принимающих решения, с целью проведения экономических расчетов.

Таким образом, несмотря на кажущуюся определенность процесса формирования КР и СМП, у экспертного сообщества, в том числе у разработчиков этих документов, остается множество практических вопросов, требующих скорейшего разрешения. В связи с предстоящим реформированием нормативно-правовой базы в отношении КР и СМП следует помнить о том, что требования к разработке этих документов должны быть выполнимы, в противном случае введение излишних ограничений и необоснованных требований может привести как минимум к затягиванию сроков разработки этих чрезвычайно важных для системы оказания медицинской помощи документов.

Статья подготовлена по итогам работы круглого стола «Клинические рекомендации. От разработки к внедрению», организованного 8 октября 2020 г. в Москве АНО «Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении», и представляет собой обобщение мнения принимавших в нем участие экспертов.

В работе круглого стола приняли участие более 100 представителей различных медицинских профессиональных некоммерческих организаций, главные внештатные специалисты Минздрава России и представители ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России. В обсуждении приняли участие:

• М.В. Авксентьева, профессор Высшей школы управления здравоохранением ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России;
• Б.Я. Алексеев, ученый секретарь Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов», заместитель генерального директора по науке ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России;
• Л.С. Аль-Ради, старший научный сотрудник научно-клинического отделения химиотерапии гематологических заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России;
• А.В. Березников, руководитель дирекции медицинской экспертизы и защиты прав застрахованных ООО «АльфаСтрахование — ОМС»;
• В.В. Бредер, представитель Общероссийской общественной организации «Российское общество клинической онкологии», ведущий научный сотрудник отделения клинических биотехнологий НИИ КО ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
• А.В. Веселов, ответственный секретарь Общероссийской общественной организации «Ассоциация колопроктологов России», руководитель отдела по организационной работе и развитию колопроктологической службы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России;
• П.Г. Габай, адвокат, учредитель ООО «Факультет Медицинского Права»;
• Н.В. Долгушина, член президиума правления Общероссийской общественной организации содействия охране материнства и детства «Российское общество акушеров-гинекологов», заместитель директора — руководитель департамента организации научной деятельности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России;
• Л.Ю. Дроздова, главный внештатный специалист по медицинской профилактике Минздрава России, руководитель лаборатории поликлинической терапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России;
• Ю.А. Жулев, президент Общероссийской благотворительной общественной организации инвалидов «Всероссийское общество гемофилии», сопредседатель Всероссийского союза общественных объединений пациентов;
• Б.Ш. Камолов, директор по развитию Общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России»;
• Л.С. Намазова-Баранова, академик РАН, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России, президент Общероссийской общественной организации «Союз педиатров России», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБУЗ «Центральная клиническая больница Российской академии наук» Минобрнауки России;
• В.В. Омельяновский, генеральный директор ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
• С.Л. Плавинский, заведующий кафедрой педагогики, философии и права ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России;
• И.В. Поддубная, академик РАН, председатель Региональной общественной организации «Общество онкогематологов», проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству, заведующая кафедрой онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
• А.В. Снеговой, председатель комитета по поддерживающей терапии в онкологии Общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России», заведующий онкологическим дневным стационаром ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
• М.В. Сура, доцент кафедры экономики, управления и оценки технологий здравоохранения ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
• О.А. Сухоруких, начальник отдела медицинского обеспечения стандартизации ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
• Т.Н. Трофимцева, заведующая онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии ООО «Клиника Мать и Дитя» (Лапино);
• Е.С. Феденко, представитель Общероссийской общественной организации «Ассоциация аллергологов и клинических иммунологов», заведующая отделением аллергии и иммунопатологии кожи ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии» ФМБА России;
• В.К. Федяева, заместитель начальника отдела медицинского обеспечения стандартизации ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России.

¹Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.11 №323-ФЗ (последняя редакция).

² Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №103н (ред. от 23.06.20) «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».

³Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №101н «Об утверждении критериев формирования перечня заболеваний, состояний (групп заболеваний, состояний), по которым разрабатываются клинические рекомендации».

⁴ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №102н «Об утверждении Положения о научно-практическом совете Министерства здравоохранения Российской Федерации».

⁵Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №104н «Об утверждении порядка и сроков одобрения и утверждения клинических рекомендаций, критериев принятия научно-практическим советом решения об одобрении, отклонении или направлении на доработку клинических рекомендаций либо решения об их пересмотре».

⁶Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №104н «Об утверждении порядка и сроков одобрения и утверждения клинических рекомендаций, критериев принятия научно-практическим советом решения об одобрении, отклонении или направлении на доработку клинических рекомендаций либо решения об их пересмотре».

⁷Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.11 №323-ФЗ (последняя редакция).

⁸ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №103н (ред. от 23.06.20) «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».

⁹Приказ Министерства здравоохранения РФ от 08.02.18 №53н (ред. от 28.06.19) «Об утверждении порядка разработки стандартов медицинской помощи».

¹⁰Письмо от 12.12.19 Министерства здравоохранения РФ №11-7/И/2-11779 и Федерального фонда обязательного медицинского страхования №17033/26-2/и «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».

¹¹Письмо Федерального фонда обязательного медицинского страхования от 21.02.20 №2493/26-1/и «Инструкция по группировке случаев, в том числе правила учета дополнительных классификационных критериев, и подходам к оплате медицинской помощи в амбулаторных условиях».

¹²Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №103н (ред. от 23.06.20) «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».

¹³Приказ Министерства здравоохранения РФ от 08.02.18 №53н (ред. от 28.06.19) «Об утверждении порядка разработки стандартов медицинской помощи».

¹⁴Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.02.19 №103н (ред. от 23.06.20) «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».

¹⁵Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.11 №323-ФЗ (последняя редакция).

¹⁶Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10.05.17 №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».

Московское городское научное общество терапевтов

3. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, синдром Баркагана-Мачабели, коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром — последние два понятия, исторически зафиксированные, но устаревшие термины) — неспецифический общебиологический ответ на воспаление, воздействие патогенов (бактерий, вирусов), повреждение и гибель клеток, травму, иммунный процесс, в виде распространенного образования тромбов в микроциркуляторном русле, и, в меньшей степени, в венах, артериях, полостях сердца, с возможным развитием:

• тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, тромбоэмболия легочных артерий, тромбоз вен малого таза, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоза артерий брызжейки и др.);
• тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоза артерий брызжейки и др.);
• изменения проницаемости сосудистой стенки для жидкости, белков, клеток крови;
• нарушения барьерной функции и целостности слизистых оболочек (желудка, кишечника и др.), способствующей бактериальной контаминации и кровотечениям;
• нарушения функции органов и тканей (формирование моно- или полиорганной недостаточности);
• внутрисосудистых инфекционных процессов (локальные инфекции, сепсис);
• централизации кровотока и гемодинамического шока;
• кровоизлияний в органы и ткани, кровоточивости по смешанному типу (гематомно-петехиальному) в классификации З.С.Баркагана (1980, 1988), вплоть до тяжелого геморрагического синдрома.

COVID-19 (Ковид-19) – острое инфекционно-опосредованное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2, протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины не только острой респираторной инфекции, но и специфическими тромбогеморрагическими реакциями иммунной природы (ДВС-синдром подострого течения с преимущественно внутренним механизмом активации) с поражением легких (легочный тромбоваскулит), нервной системы (острый ковидный энцефаломиелит, включая структуры головного мозга, проводящих путей, тканевых компартментов, острая энцефалопатия, артериальные и венозные инфаркты мозга, кровоизлияния в мозг, периферическая невропатия, в том числе обонятельного нерва), в некоторых случаях — желудочно-кишечного тракта, печени, почек, эндокринных органов, органов репродуктивной системы, кожи, интоксикацией, и полиорганной недостаточностью.

Постковидный синдром – клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов.

Синдром Миллера — Фишера – острая воспалительная (аутоиммунная) демиелинизирующая полирадикулоневропатия, с развитием офтальмоплегии, мозжечковой атаксии и арефлексии при отсутствии или незначительно выраженной слабости скелетной мускулатуры (последнее – главное клиническое отличие от синдрома Гийена-Барре).

Синдром Гийена-Барре – острая воспалительная (аутоиммунная) быстропрогрессирующая демиелинизирующая полирадикулоневропатия с развитием вялых парезов и плегий, восходящими нарушениями чувствительности, вегетативными расстройствами

Тромбоваскулит, васкулит, иммунотромбоз, эндотелиопатия, аутоиммунный процесс – в данном документе фактически синонимы для определения различных сторон патогенеза происходящих при COVID-19 инфекции процессов; возможно, что данные процессы наблюдаются и при иных инфекциях

Кавасакиподобный синдром (мультисистемный воспалительный синдром) – иммуноопосредованное состояние, некротизирующий системный васкулит с поражением преимущественно средних и мелких артерий с развитием аневризм сосудов различного калибра (не исключено развитие аневризм в венозной системе), разрывами сосудистой стенки, развивающееся после перенесенной инфекции в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев после острой фазы инфекции, характеризующееся внезапной высокой лихорадкой, полиорганным поражением (почки, миокард, центральная нервная система, респираторная система, пищеварительный тракт, кожные васкулиты, миалгии, артралгии), тяжелым ДВС-синдромом с тромбозами и, нередко, с развитием феномена потребления факторов свертывающей системы крови и фибринолиза; описано преимущественно у детей, но, вероятно, встречается и у взрослых.

Поствакцинальный ковидоподобный синдром – состояние, напоминающее по симптомам картину острого ковида или постковидного синдрома, развитие которого связано по времени с прививкой от COVID-19, выполненной в интервале до 2-3 недель.

5. ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Вскоре после начала пристального научного наблюдения за развитием заболевания COVID-19 стало понятно, что помимо различий в степени тяжести среди пациентов с острыми формами заражения SARS-CoV-2 возможны бессимптомные носители заболевания, а также и другие исходы, проявляющиеся в отдаленном периоде времени. Часть из них связана с периодом интенсивной терапии и ИВЛ, развитием острой почечной или полиорганной недостаточности и т.д., часть – с бесконтрольным и необоснованным применением лекарств, в частности – антибиотиков. Но большое число симптомов не имеет связи с течением заболевания в остром периоде и объемом оказанной помощи.

С самого начала вспышки новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 внимание исследователей было приковано к симптомам поражения дыхательной системы. Это во многом объяснялось предыдущим опытом, связанным со вспышкой гриппа АH1N1 в 2009-2010 годах, где легочные проблемы являлись главным фактором риска и причиной смерти [1]. Одновременно в литературе обсуждались и другие органы-мишени для вируса: легкие, почки, сердце, печень, поджелудочная железа и др. Уже в первых сообщениях появились данные о поражении центральной нервной системы даже на ранней стадии болезни [2,3,4]. Неврологические проявления, связанные с COVID-19 описывались как менингоэнцефалит [5,6]), острая некротическая энцефалопатия [7], демиелинизация [4], «классические» цереброваскулярные заболевания, в первую очередь — инсульты [8], синдром Гийена-Барре и его варианты, например, синдром Миллера-Фишера[9, 10]. Основными механизмами обсуждаются прямое повреждение вирусной инфекцией нервной системы, вирус-индуцированные гипервоспалительные игиперкоагуляционные состояния и постинфекционные иммунные процессы [11]), в меньшей степени – результаты гипоксических изменений мозговой ткани (далеко не все больные имели низкие индексы сатурации крови).

В июне-июле 2020 г. стало ясно, что некоторые люди – в том числе с легкими симптомами COVID-19 в остром периоде болезни — могут страдать от различных изнурительных симптомов в течение многих месяцев после первоначального заражения[12]. Почти у 70% людей через 3-6 месяцев после появления первых симптомов инфекции SARS-CoV-2 наблюдается поражение одного или нескольких органов.

В работе J.F. Ludvigsson было показано, что посковидные симптомы могут быть как у взрослых, так и у детей [13], хотя их продолжали объяснять «факторами риска» — ожирением, артериальной гипертонией, сахарным диабетом.

По публикациям отчетливо видно, что не смотря на указание о наличии «общих» симптомов – например, одышки и головной боли, миалгий – авторы расценивали клинические проявления при постковидном синдроме преимущественно как результат поражения и нарушения функций отдельных органов и систем в остром периоде болезни. Так, A. Dennis, M. Wamil, S. Kapuretal [12]) с апреля по сентябрь 2020 г. наблюдали 201 человек (средний возраст 44 года (стандартное отклонение 11,0), 70% – женщины, 87% – белые, 31% – медицинские работники) после заражения SARS-CoV-2 (в среднем 140 (105–160) дней после появления первых симптомов инфекции). Они описали наиболее частые симптомы, связав их с органами и системами: усталость (98%), мышечные боли (88%), одышка (87%) и головные боли (83%), часто – кардиореспираторные (92%) и желудочно-кишечные (73%) симптомы. По данным авторов, выявлялись признаки поражения сердца (32%), легких (33%), почек (12%), печени (10%), поджелудочной железы (17%) и селезенки (6%). Наблюдались единичные (66%) и полиорганные (25%) нарушения, которые были связаны с предшествующей госпитализацией в остром периоде COVID-19 (p<0,05).

Однако совершенно очевидно, что постковидный синдром носит системный характер: симптомы, связанные с какой-либо системой органов, практически всегда сосуществуют с симптомами нарушения функции другой (а чаще – нескольких) органной системы (например, проблемы сердца и кишечные проблемы, нарушения зрения). Цитируемые авторы указывали, что у 42% пациентов было 10 или более симптомов.

Не только команда МГНОТ отметила сразу, что постковидное состояние проявляется стойкой утомляемостью и слабостью, миалгиями, вегетативной дисрегуляцией в виде синдрома постуральной ортостатической тахикардии и аномальной терморегуляции, кишечными расстройствами и кожными проявлениями¹.

Так, по данным BDavido, S.SeangR.Tubiana, & deTruchis [14], после короткого периода выздоровления, у больных появлялась клиника, похожая на рецидив болезни со стойкими симптомами: миалгия, сильная утомляемость, ощущение жара, одышка, стеснение в груди, тахикардия, головные боли, беспокойство. Преимущественно это были молодые женщины (соотношение полов 4:1) около 40 лет. Авторы отмечают про «биологические аномалии» (отсутствие лимфоцитопении или повышение С-реактивного белка (СРБ) – свидетелей вирусного воспаления) и, в редких случаях, отсутствие следов инфекции на компьютерной томографии грудной клетки, что, по-видимому, считалось авторами важным доказательством инфекции COVID-19.

Постковидный синдром, скорее всего, не является уникальным явлением и совпадает по своим клиническим проявлениям с миалгичесим энцефаломиелитом (синдром хронической усталости) [15], постинфекционными состояниями после вспышки чикунгуньи [16], лихорадки Эбола [17]. Скорее всего и другие известные постинфекционные осложнения могут иметь общую природу, например хронический боррелиоз (болезнь Лайма), в частности – нейроборрелиоз, который проявляется частыми головными болями, астеническим синдромом с эмоциональной лабильностью, гневливостью, злобностью, агрессивностью, головокружениями и шаткостью походки, забывчивостью, замедленностью темпа мышления, снижением внимания, расстройствами памяти, невозможностью выполнять повседневные обязанности, возникновением зависимости от близких, оскуднением словесного запаса, потерей интереса к традиционным увлечениям, сужением круга общения [18]. В пост-Лайм-синдроме выделяют 6 групп симптомов: «Когнитивные и усталость», «Глазные нарушения и равновесие», «Признаки инфекции», «Проблемы, связанные с настроением», «Скелетно-мышечная боль» и «Неврологический» [19]. Похоже выглядят и последствия инфекции, вызванной вирусом Эпштейна Барр, причем, как и при других инфекциях, течение болезни имеет волнообразный характер Миалгический энцефаломиелит (синдром хронической усталости) часто вызывается инфекцией и активацией иммунной системы, развивается спустя определенный и довольно большой временной промежуток после инфекции, что не позволяло долгое время уверенно описывать причинно-следственную связь [20] и проявляется как дисрегулируемая патология автономной нервной системы и нарушение иммунных процессов [21]. Авторы связывают клинику миалгического энцефаломиелита с поражением стволовых структур головного мозга. Существуют и клинические рекомендациипо пост-Лайм-синдрому [22].

Следует отметить, что такие болезни, как пост-Лайм-синдром, синдром хронической усталости не всегда воспринимаются врачами однозначно и многие врачи считают, что таких болезней нет или они плод болезненного воображения больных и недобросовестных врачей (в литературе это феномен получил наименование «пост-Лаймовые войны»). Ситуация усугубляется отсутствием точных диагностических критериев этих заболеваний (состояний). Вместе с тем, напомним о существовании не только первичного сифилиса, но и вторичного и третичного: боррелии являются спирохетами и во многом похожи на бледную трепонему. Иначе говоря, постинфекционные состояния хорошо известны медицине на протяжении столетий и никогда ранее не вызывали столь большого числа споров. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 25 февраля 2021 г. признала существование постковидных проблем и опубликовала заявление профессора Mартина Макки одлительном течении COVID-19².

6. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиология постковидного синдрома пока изучена недостаточно. Одной из причин является отсутствие точного определения постковидного синдрома и критериев его диагностики, так же как четких критериев диагностики острого COVID-19. Очевидно, что проявления этого синдрома встречаются очень часто. Так в английском исследовании [23], опубликованном в марте 2021 г. сообщается о том, что из 47 780 человек, выписанных из стационаров с диагнозом COVID-19 на протяжении 140 дней наблюдения почти треть лиц (14 060 человек), были повторно госпитализированы и более 10% (5 875 человек) умерли, что в 4 и 8 раз чаще, чем в тщательно подобранной контрольной группе. Частота респираторных заболеваний (770 на 1000 человеко-лет, P<0,001), диабета (127 на 1000 человеко-лет, P <0,001) и сердечно-сосудистых заболеваний (126 на 1000 человеко-лет P <0,001) также была значительно выше у пациентов с COVID-19. Уровень заболеваемости были выше для лиц в возрасте до 70 лет, чем для лиц в возрасте старше 70 лет именно по показателю респираторных инфекций. Авторы делают вывод, что у лиц, выписанных из больницы с COVID-19, наблюдалась повышенная частота полиорганной дисфункции по сравнению с ожидаемым риском в общей популяции, что требует комплексных подходов, а не изучения патологии конкретных органов или заболеваний.

Следует отметить, что в данной статье не изучалась клиническая картина постковидного синдрома, не принимались во внимание многоорганные постковидные проявления у не госпитализированных лиц, не фиксировались такие симптомы, как утомляемость, нарушение вкуса и запаха и беспокойство, о которых сообщается при постковидном синдроме [24]. Из 1775 ветеранов в США, госпитализированных с COVID-19, в течение 60 дней после выписки 20% были повторно госпитализированы, а 9% умерли.

Небольшой размер выборки, возрастные ограничения препятствует экстраполяции результатов на широкие группы населения. Много работ посвящено патологии легких, миокарда, почек, печени, желудочно-кишечного тракта после перенесенной инфекции, но все они сделаны на малых выборках и их трудно трактовать с точки зрения эпидемиологии.

В марте 2021 г. нами в закрытой группе Facebook «Нетипичный коронавирус»³ в которой состоит примерно 40 000 участников (проявления болезни см. раздел 8.1 Образ болезни) проведен опрос с использованием автоматизированного опросника (n=231).

Длительность постковидного синдрома у опрашиваемых составила 1-2 месяца после перенесенной острой инфекции — 28 человек (12%), 3-4 месяца – 79 человек (34%), 5-6 месяцев – 91 человек (39,4%), 9-10 месяцев – 21 человек (9%) и 11-12 месяцев – 12 человек (5,1%). Важным ограничением является тот факт, что большая часть респондентов переболела острым COVID-19 в сентябре-декабре 2020 года и, следовательно, можно будет ожидать постепенного роста числа больных с постковидным синдромом с одновременным сдвигом всех временных показателей продолжительности проявлений болезни.

По данным официального сайта Великобритании примерно 1,1 миллиона человек сообщили о симптомах, сохраняющиеся более 4 недель после первого эпизода с подозрением на инфекцию COVID-19, которые ничем другим не объясняются (опрос проводился в феврале 2021 г на протяжении 4 недель). Симптомы постковида отрицательно сказывались на повседневной активности 674 000 человек, при этом 196 000 из этих людей сообщили, что их повседневная активность сильно ограничена. В этой группе 697 000 впервые заболели COVID-19 не менее чем за 12 недель до опроса, а 70 000 — минимум за год до этого. Причем 13,7% продолжали испытывать симптомы в течение как минимум 12 недель⁴.

Таким образом очевидно, что проблемы со здоровьем на протяжении многих месяцев испытывает значительное число людей, перенесших острый эпизод инфекции COVID-19.

Электронная посмертная микроскопия ткани почек с вирусными включениями в перитубулярном пространстве и вирусные частицы в эндотелиальных клетках петель капилляров клубочков. (рис. 7.4, панели A и B). Агрегаты вирусных частиц (стрелка) с плотной круглой поверхностью и прозрачным центром. Звездочкой на панели B обозначено перитубулярное пространство, соответствующее капилляру, содержащему вирусные частицы. На вставке на панели B показана базальная мембрана клубочка с эндотелиальными клетками и вирусной частицей (стрелка; диаметр около 150 нм).

Образец прижизненной резекции тонкой кишки пациента (рис. 7.4, панель C), окрашенный гематоксилином и эозином. Стрелки указывают на инфильтраты мононуклеарных клеток в интиме вдоль просвета многих сосудов. На вставке панели C показано иммуногистохимическое окрашивание каспазы 3 в образцах тонкой кишки из серийных срезов ткани, описанных на панели D. Характер окрашивания соответствовал апоптозу эндотелиальных клеток и мононуклеарных клеток, наблюдаемых в срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, что указывает на то, что апоптоз индуцируется в значительной части этих клеток.

Посмертный образец легкого, окрашенный гематоксилином и эозином (рис. 7.4, панель D), показал утолщенные легочные перегородки, включая большой артериальный сосуд с мононуклеарной и нейтрофильной инфильтрацией (стрелка на верхней вставке). На нижней вставке показано иммуногистохимическое окрашивание каспазы 3 на том же образце легкого; эти паттерны окрашивания соответствовали апоптозу эндотелиальных клеток и мононуклеарных клеток, наблюдаемых в срезах, окрашенных гематоксилином-эозином. COVID-19 у другой пациентки. Посмертная гистология выявила лимфоцитарный эндотелиит легких, сердца, почек и печени, а также некроз клеток печени. Гистология тонкой кишки показала эндотелиит (эндотелиалит) подслизистых сосудов Гистология резекции тонкой кишки показала выраженный эндотелиит подслизистых сосудов и наличие апоптозных телец (рис. 7.4, панель C). Повреждение эндотелия вирусом или иммуноопосредованная инфекция может привести к широко распространенной эндотелиальной дисфункции, связанной с апоптозом (рис. 7.4, панель D).

Сосудистый эндотелий является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом, который необходим для регуляции сосудистого тонуса и поддержания сосудистого гомеостаза. Эндотелиальная дисфункция является основной детерминантой дисфункции микрососудов, сдвигая сосудистое равновесие в сторону большей вазоконстрикции с последующим нарушением функции органа. ишемия, воспаление с отеком тканей и прокоагулянтное состояние.

Результаты работы показывают наличие вирусных элементов в эндотелиальных клетках и скопление воспалительных клеток с гибелью эндотелиальных и воспалительных клеток, что свидетельствуют о влиянии инфекции SARS-CoV-2 на развитие эндотелиита в нескольких органах как прямое следствие вирусного поражения и воспалительной реакции хозяина. Кроме того, индукция апоптоза и пироптоза может играть важную роль в повреждении эндотелиальных клеток у пациентов с COVID-19. COVID-19-эндотелиит объясяеть системное нарушение микроциркуляторной функции в различных сосудистых руслах и их клинические последствия у пациентов с COVID-19. Эта гипотеза дает обоснование для лечения, направленного на стабилизацию эндотелия.

Интересно замечание авторов, что в одном случае были обнаружены гистологические доказательства инфаркта миокарда, но не были обнаружены признаки лимфоцитарного миокардита, что еще раз подчеркивает значение и роль сосудистых изменений, в частности – распространенного тромбоза на фоне эндотелиопатии.

Важным и интересным исследованием является работа Yuyang Lei, Jiao Zhang, Cara R. Schiavon etal. [29], в которой показано, что спайк-белок коронавируса SARS-CoV-2 обладает самостоятельным повреждающим воздействием на эндотелий: в эксперименте обнаружено, что лишенный генетического материала «вирус» обладал антиэндотелиальной активностью.

Изменения кожи отличались чрезвычайным полиморфизмом от геморрагического синдрома до различных высыпаний, гистологически выявлялась микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита (атлас О.В. Зайратьянца [25]).

Таким образом, одним из основных морфологическим элементом повреждения является в острой фазе заболевания COVID-19 генерализованный тромбоваскулит, который на первых порах может быть обусловлен прямым повреждающим действием вируса на эндотелиальные клетки. Данных за повреждение вирусом собственно нервных тканей в настоящее время не обнаружено, за исключением поражения обонятельных луковиц в острую фазу заболевания. Можно предположить, что в развитии повреждения мозговых тканей играют роль аутоиммунные (иммунокомплексные) процессы, вызывающие нарушения в клетках глии. Данных по морфологии нервной ткани при постковидном синдроме нет, но логично экстраполировать результаты исследований в острой фазе болезни на ее последующее течение в части дальнейшего прогрессирования тромбоваскулита с поражением различных отделов нервной системы.

Ранее в рекомендациях МГНОТ [1] отмечалось, что авторы атласа О.В.Зайратьянца писали о том, что морфологически при этой инфекции определяется микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита и гиперкоагуляционного синдрома. Персистирующий воспалительный статус у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 действует как триггер для активации каскада свертывания крови. Такое явление у пациентов с тяжелыми и критическими состояниями редко, по данным авторов, встречалось при других коронавирусных инфекциях или гриппе типа А. При аутопсии умерших от COVID-19 основные патологические изменения выявляют в легких, но нередко отмечают одновременное поражение других органов, которые по своей тяжести могут превалировать над легочной патологией. Выявляется, также, сепсис и септический (инфекционно-токсический) шок при присоединении бактериальной инфекции. Следует подчеркнуть, что шок, клинически сходный с септическим, наблюдался и без бактериальной коинфекции. Авторы атласа расценивали ДВС-синдром как морфологическую картину распространенного геморрагического синдрома с фибриновыми тромбами в микроциркуляции (231 случай – 11,5%), выделяя тромботические изменения в отдельную группу: ТЭЛА и тромбоз легочных артерий (крупных ветвей и ствола) в 79 случаев (4%), тромбозы коронарных артерий сердца, головного мозга и др. – без нестабильных атеросклеротических бляшек у 18 (0,9%); тромбозы правых отделов сердца у 12 (0,6%), тромбозы артерий мозга 11 (0,6%), тромбоз кишечных артерий 5 (0,25%), прочие тромбозы артерий 26 (13%).

Представляется, что несколько «зауженное» авторами определение ДВС-синдрома не совсем точно отражает имеющуюся картину заболевания, так как морфологическое исследование доступно лишь для умерших больных. Клинически наблюдается стереотипность реакции системы гемостаза на инфекцию, которая может иметь разнообразные проявления, различные варианты течения, но в основе которой лежит микротромбообразование. Обращает на себя внимание, что при изучении конкретных препаратов, представленных в атласе, видно почти повсеместное сочетание тромбозов (фибриновые тромбы, смешанные тромбы, сладж эритроцитов в сосудах различных органов (в терминологии авторов)) и геморрагий в виде образования кровоизлияний в тканях и диапидеза эритроцитов.

Рекомендация: следует провести морфологические исследования нервной ткани у погибших с наличием у них постковидного синдрома.

8. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

Единого понимания клинической картины постковидного синдрома нет. Американский регулятор CDC предлагает выделять (A) стойкие симптомы и состояния, которые начинаются во время острого заболевания COVID-19; B) впервые возникшие поздние осложнения после бессимптомного заболевания или периода острого облегчения симптомов или ремиссии; (C) эволюция симптомов и состояний, которые включают некоторые стойкие симптомы (например, одышку) с добавлением новых симптомов или состояний с течением времени (например, когнитивные трудности). Некоторые проявления могут иметь сходство с другими поствирусными синдромами, такими как миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости, дизавтономия (например, синдром постуральной ортостатической тахикардии) или синдром активации тучных клеток⁵.

На сайте Национальной службы системы здравоохранения Великобритании (англ. The National Health Service, NHS) представлен следующий перечень симптомов болезни⁶:

• крайняя усталость (утомляемость);
• сбивчивое дыхание;
• боль в груди или стеснение в груди;
• проблемы с памятью и концентрацией («мозговой туман»);
• проблемы со сном (бессонница);
• тахикардия;
• головокружение;
• ощущения покалывания в коже;
• боль в суставах;
• депрессия и тревога;
• шум в ушах, боли в ушах;
• плохое самочувствие, диарея, боли в животе, потеря аппетита;
• высокая температура, кашель, головные боли, боль в горле, изменение обоняния или вкуса;
• высыпания на коже.

Более подробно симптомы постковидного синдрома разбираются в разделе 8.1 «Образ болезни». Следует отметить, что в литературе либо описываются симптомы без всякой попытки их классифицировать, либо – в привязке к отдельным органам и системам.

Проведен систематический обзор 28 исследований, 16 из них были когортными, 10 — поперечными и 2 — крупные серии случаев. В анализ были включены 9 442 взрослых с COVID-19. Отмечен широкий спектр системных, сердечно-легочных, желудочно-кишечных, неврологических и психосоциальных симптомов, из которых наиболее распространенными были одышка, утомляемость, нарушение обоняния и вкуса, а также беспокойство. Стойкие симптомы были описаны как среди ранее госпитализированных, так и не госпитализированных групп населения. Качество доказательств было низким, с высоким риском систематической ошибки и неоднородности распространенности. Включенные исследования продемонстрировали ограниченную внешнюю валидность, отсутствие контрольных субъектов и противоречивые методы сбора данных. На амбулаторном этапе было проведено мало исследований, ни одного исследования, ориентированного исключительно на детей, и ни одного исследования не проводилось в странах с низким и средним уровнем дохода [30]. К психологическим симптомам отнесены тревога (в 25% работ), депрессия, нарушения сна, и посттравматическое стрессовое расстройство. Часто сообщалось о скелетно-мышечных симптомах, миалгиях. Обсуждались симптомы со стороны верхних дыхательных путей, (боль в горле, заложенность носа), симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (наиболее часто – тошнота). Менее часто встречались головокружение, недержание мочи, кожное высыпания и выпадение волос. В 3 исследованиях сообщалось о нарушении памяти и в 2 — о нарушении концентрации внимания. Мучительные симптомы снижали качество жизни и приводили к повышенной зависимости в повседневной жизни.

В одной из ранних работ по затяжному течению COVID-19 сообщалось об анализе 32 краткосрочных и долгосрочных симптомов, о которых сообщают сами пациенты, в общей когорте взрослого населения, состоящей из 357 случаев COVID-19 с положительным ПЦР, 5497 SARS-CoV-2-отрицательных контролей и 19 095 человек, не прошедших тестирование. Большинство случаев COVID-19 ПЦР+ были легкими, и только 9 из них были госпитализированы. Результаты показали, что в 36,1% случаев COVID-19 ПЦР+ симптомы продолжались более 30 дней, а у 14,8% — сохраняется хотя бы один симптом и через 90 дней. Для случаев COVID-19 ПЦР+, которые изначально были более тяжелыми эти цифры 44,9% через 30 дней и 20,8% через 90 дней соответственно. Но даже для очень легких и изначально бессимптомных случаев у 21,3% осложнения сохраняются в течение 30 дней или дольше. Напротив, только 8,4% участников из общей непроверенной тестами популяции демонстрируют новые симптомы, длящиеся более 30 дней, из-за какого-либо заболевания в течение того же периода исследования. Долгосрочные симптомы, наиболее характерные для людей с COVID-19 у которых имелись аносмия, агевзия, трудности с концентрацией внимания, одышка, потерю памяти, спутанность сознания, боль в груди и боль при глубоком вдохе (отметим, что все эти признаки укладываются в картину поражения мозговых структур – см. раздел 4.3.2 Патогенетическая базовая гипотеза постковидного синдрома). ополнительно у людей с одышкой вероятность развития долгосрочных симптомов была значительно выше [31]. В работе Z. Al-Aly, Y. Xie, B. Bowe [32] на основе национальны баз данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США, систематизированы последствия 6-месячных инцидентов в течение 30-дней после острого эпизода COVID-19, включая диагнозы, прием лекарств и лабораторные отклонения: демонстрируют более высокий риск смерти и использования ресурсов здравоохранения. Наш многомерный подход выявляет эпизодические последствия в дыхательной системе и некоторых других, включая нервную систему и нейрокогнитивные расстройства, расстройства психического здоровья, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, желудочно-кишечные расстройства, недомогание, усталость, скелетно-мышечную боль и анемию. Демонстрируется увеличение случаев использования некоторых лекарственных средств, включая обезболивающие (опиоиды и неопиоиды), антидепрессанты, анксиолитики, гипотензивные средства и пероральные гипогликемические средства, а также доказательства лабораторных отклонений во многих системах органов. Анализ показывает градиент риска, который увеличивается по мере тяжести острой инфекции COVID-19 (не госпитализирован, госпитализирован, госпитализирован в реанимацию). Результаты показывают, что помимо острого заболевания, выжившие с COVID-19 испытывают значительное бремя потери здоровья, включая легочные и внелегочные системы органов.

В работе подробно описываются синдромы, встречающиеся у перенесших острый эпизод инфекции приведена их частота. Обращает на себя внимание, что частота развития сердечной недостаточности составляет 3,94 на 1000, тогда как артериальная гипертония имелась у 15,18, а нарушения ритма сердца 8,43 на 1000 человек. Различные симптомы нарушения легочной системы составили 28,51 на 1000 человек, при этом обострение ХОБЛ наблюдалось всего у 4,44, бронхиальная астма – у 2,82, дыхательная недостаточность – у 3,37. Частыми были признаки нарушения функционирования ЦНС – у 14,32 на 1000 человек, сон был нарушен у 14,53 на 1000 человек. Это исследование, при всей его объемности и информативности, не является строго популяционным, так как оценивало нарушения только у ограниченной группы людей – ветеранов – и только у лиц с зарегистрированной острой инфекцией, что, естественно создавало увеличенную «прослойку» тяжело болевших. Кроме того, исследование касалось промежутка времени в 30 дней после острой инфекции, что ограничивает экстраполяцию этих данных на постковидный синдром в целом.

Факторы, способствующие обострению постковидного синдрома известны из эмпирических наблюдений авторов настоящих рекомендаций. К ним следует отнести инсоляцию, чрезмерную физическую активность, перегревание (баня), переохлаждение, интеркуррентные инфекции, в меньшей степени – стрессы и другие психические перегрузки. Такой набор триггерных механизмов свидетельствует о возможностях активации неспецифических иммунных механизмов в патогенезе обсуждаемого заболевания. Именно такой механизм представляется гипотетическим объяснением иммуноглобулинового виража с появлением IgM у больных, давно перенесших острый эпизод инфекции COVID-19.

8.1 Образ болезни

Клинические проявления и лабораторные характеристики постковидного синдрома варьируют в широких пределах. Патогномоничных симптомов – признаков, позволяющих однозначно поставить диагноз – у этой болезни нет. ПЦР даже в остром периоде болезни имеет допущения как по частоте положительных тестов (не все позитивные тесты являются основание для диагноза), так и по негативным тестам – лишь у части больных с инфекцией COVID-19, возможно у 30-40%, имеется позитивные результаты ПЦР. Более специфичны Ig, однако частота выявления повышенных их значений различна в различные периоды болезни: от 30% в первые недели болезни до 90% к 3-4 неделе с последующим быстрым снижением частоты выявляемости повышенных значений⁷. Однако изучение большого числа случаев, сопоставление повторяющихся симптомов позволяет сформировать картину признаков заболевания – образ болезни. Для этого можно и нужно использовать формализованные системы автоматического учета жалоб и анамнеза пациентов. МГНОТ разработало 2 опросника на основе платформы MeDiCase для получения данных о симптомах заболевания как в остром периоде болезни, так и на стадии постковидного синдрома: опросы в общей сложности с мая-июня 2020 г. прошло более 20 тысяч человек. Учитывая неразрывную связь острого COVID-19 и постковидного синдрома, приводим результаты формирования образа болезни для обоих стадий процесса.

Образ болезни острого COVID-19: на первом этапе на основе литературных данных и знаний врачей были выделены вопросы для диагностики (симптомы), которые были внесены в систему. Опрос респондентов проводился в открытом доступе в сети интернет, участником опроса мог стать любой желающий⁸.На момент анализа результатов опроса (август 2020 г.), системой воспользовались 4 900 человек. Из общей совокупности для анализа было отобрано 2 695 сессий, в которых были полностью заполнены все необходимые поля и отмечено, что респонденты правильно отвечали на вопросы. Система выдавала более 1 диагностической гипотезы у человека.

Симптомы заболевания выявлены у 1 268 человек (47,05%), соответственно у них система заподозрила COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Возможное заражение (иначе говоря – был контакт с заболевшим, но не было достаточного числа симптомов, чтобы диагностировать болезнь – «малосимптомное течение») было определено у 1 323 человек (49,09%). У 72,2% респондентов были контакты с больными. Позитивные результаты лабораторных исследований на COVID-19 (ПЦР) и исследования Ig были получены у 411 человек (15,25%).

Были сформированы 3 группы: 1 (n=1870) – установлена диагностическая гипотеза заболевания или возможного заражения («малосимптомное течение»), 2 (n=120) – имеется лабораторно подтвержденный диагноз COVID-19 (ПЦР или антитела) и 3 (n=291) – респонденты с отрицательными результатами лабораторных тестов. Подробный анализ представлен в работе А.П. Воробьева, П.А. Воробьева с соавт. (2020) [33].

По результатам опроса слабость встречалась в группе 2 в 90,79% случаев, а в группа 3 — в 76,76% случаев, головная боль в группе 2 у 60,53% и у 64,47% в группе 3. Лихорадка была у 64,47% в группе 2 и у 47,03% в группе 3, при этом длительную лихорадку отметили 73,48% респондентов в группе 2 и 55,18% в группе 3. Чувствительность лихорадки к парацетамолу была довольно близка в группе 2 — 63,27% лихорадящих и в группе 3 — 66,66%. «Першение в горле» отмечено у 60,53% респондентов 2-й группы и у 48,65% — 3-й. Кашель отмечен у 44,74% в группе 2 и 35,14% в группе 3, из них более чем у 2/3 респондентов он был сухим, и надсадным — у 70,59% респондентов в группе 2 и 24,62% в группе 3. Ощущение сдавления в грудной клетке было у 65,79% и 48,11% соответственно в группах 2 и 3. Одышку отметили 48,68% в группе 2 и 35,68% — в группе 3, миалгии 64,47% больных из группы 2 и 49,19% — из группы 3. Депрессивное состояние было у 55,26% и 45,95%, наличие суицидальных мыслей — у 42,11% и 30,27% в группах 2 и 3 соответственно. Аносмия с агевзией была у 50% в группе 2 и у 21,62% в группе 3, насморк — у 36,84% и 29,73% соответственно. Необычно яркие сновидения были у в группе 2 у 42,11% и у 20% в группе 3. Боли в животе и диарея встречались у 56,58% в группе 2 и 30,27% в группе 3. Таким образом в группе 2, больные из которой имели безусловную (лабораторно подтвержденную) инфекцию COVID-19, существенно чаще встречались такие симптомы, как слабость, длительная лихорадка, сухой и надсадный кашель, ощущение сдавленности грудной клетки, аносмия и авгезия, яркие сновидения, боли в животе и диарея.

В работе отмечено, что чувствительность методики выявления инфекции COVID19 с применением системы MeDiCase равна 89,5%: система выявляла COVID-19 у 89,5% лиц, имевших позитивный лабораторный ответ на возбудителя.

Образ болезни постковидного синдрома. Для выявления симптомов у больных были сформулированы вопросы по имеющимся симптомам для автоматизированного древовидного опросника. Формулировки вопросов традиционно для системы MeDiCase [9] построены таким образом, что ответы на них могли быть только «да» или «нет». Дополнительно в систему были внесены вопросы для выявления депрессивных состояний (на это жаловались многие больные) и решающие правила по выявлению некоторых острых состояний (например – причины кардиалгий или головокружений) из предыдущих версий программы MeDiCase, уже прошедшие валидацию ранее. Некоторые вопросы имели шкалу для оценки путем выбора из предложенного меню (например, при наличии слабости, задавался вопрос о ее выраженности – очень сильная, средней степени и незначительная).

По результатам анализа литературных данных и опроса больных экспертным путем были созданы решающие правила для оценки факта заболевания, ориентировочной степени тяжести и вероятности. Экспертами выступали члены МГНОТ, имеющие опыт работы с данной патологией и другими респираторными инфекциями – 2 профессора, доктора медицинских наук, 2 кандидата медицинских наук.

Опросник рассылался членам групп «Нетипичный коронавирус» в Facebook адресно, по имеющимся у администраторов группы почтовым адресам в октябре-ноябре 2020 г. В анализ было включено ответы 1400 респондентов.

У 51,4% опрошенных был ранее лабораторно подтвержден COVID-19 (ПЦР или наличие антител), 24,6% имели отрицательный результат лабораторного анализа, еще 24% не сдавали лабораторных анализов для подтверждения инфекции.

Самым частым симптомом была слабость — у 80% респондентов, при этом 58,6% — не могли выполнять обычную для себя физическую нагрузку.

Периодическое повышение температуры тела было у 50,8%, 47,1% имели познабливания или ознобы, у 44,9% отмечались ночные поты или потливость днем.
У 50,8% была бессоница, сонливость, нарушение смены дня и ночи, 18,4% отмечают появление необычных и ярких снов, одновременно у 45,2% имелись признаки депрессии, у 43,6% отмечают головные боли.

У 47,1% респондентов было чувство заложенности в груди и нехватки воздуха, у 43% имелись боли в области сердца не стенокардитического характера, у 41,5% были приступы тахикардии, у 30,4% имело место повышение АД, а у 14,9% — понижение АД.
Чуть больше трети (35,1%) жаловались на выпадение волос, 32,9% — на наличие мурашек, жжение кожи, у 19,6% были высыпания на коже, у 18,2% узлы на венах, болезненность вен.
У 28,1% было нарушение зрения, 13,6% — нарушение слуха, 17,9% — нарушения походки.
У 25,4% — респондентов была диарея.

Другие симптомы встречались реже: панические атаки, судороги, полиневропатия, ощущение вибрации в голове и в груди (некоторые образно называли это ощущением трансформатора), сложности с концентрированием внимания, рассеянность, забывчивость, появление «тумана в голове», гинекомастия, нарушения менструального цикла, либидо и других половых функций, головокружение, шум и звон в ушах, синячковость, кровотечения носовые, эмоциональная лабильность, патофагия и патоосмия (отсутсвтуют или преследуют запахи, отвращение к мясу, шоколаду, алкоголю), зубная боль, проблемы с зубами (кистозные изменения в костях челюсти)), аллергические реакции, отеки, лимфостаз, лимфоаденопатия.

С учетом результатов предварительного опроса и результатов ведения больных с постковидным синдромом на базе MeDiCase сформирован новый, уточненный опросник. Участникам группы было предложено пройти через него для дополнительной валидации опросника. По анализу IP-адресов установлено, что в повторном опросе не принимали участия лица, участвавшие в опросе на первом этапе. Всего в повторном опросе в феврале-марте 2021 г. приняли участие 327 респондентов, 194 анкеты были статистически обработаны. Выбраковка была связана с отрицательным ответом на вопрос «Вы отвечали правдиво?» Общая характеристика респондентов: мужчин 21,1%, женщин 78,9%; в возрасте до 18 лет 3,6%, 18–55 лет – 82%, более 55 лет – 14,4%. Давность заболевания составила 1–3 мес у 44,3%, 3–5 мес – у 29,4%, более 5 мес у 26,3% респондентов. Острый COVID-19 подтвержден врачом в 62,9% случаев. Сдавали анализы на COVID-19 82% респондентов, из них диагноз подтвержден иммунологически у 87,4%.

Распределение признаков и симптомов по частоте:

• Слабость утомляемость — 84,5%
• Боли в мышцах, костях и суставах — 63,9%
• Невозможность выполнения обычных нагрузок — 60,3%
• Бессоница, сонливость днем — 77,3%
• из них:

– плохо засыпает 71,3%;
– поверхностный сон 70%;
– часто просыпается 78%;
– имеется сонливость днем 72%;
– просыпается невыспавишийся, разбитым 80%

• Заложенность в груди, проблемы с дыханием 36,6%
• Познабливания 51,5%
• Головные боли появились 43,8%
• из них:

– постоянные 24,7%;
– приступообразные 71,8%

• Нарушение регуляции АД 55,2%
• из них:

– повышение АД 76,6%;
– понижение АД 37,4%

• Нарушение зрения 40,7%
• из них:

– нарушение фокусировки 84,8%;
– снижение остроты зрения 83,5%;
– мелькание перед глазами 44,3%

• Жидкий стул 22,7%
• Высыпания на коже 25,3%
• из них:

– подобные высыпания бывали ранее у 28,6%

• Стали сниться необычные яркие сны 37,6%
• Узлы на венах, болезненность вен, изменный венозный рисунок 22,7%
• из них:

– венозная сеточка на ногах 75%;
– болезненность, жжение по ходу вен 50%;
– узлы или выбухания на венах (аневризмы) 50%

• Нарушение походки 24,2%
• Шум в ушах, нарушение слуха 40,7%
• Боль в области сердца 43,3%
• из них:

– боль за грудиной в середине груди 69%
– из них:
–– нестерпимая боль 10,3%;
–– пронзает спереди назад 25,9%;
–– сопровождается холодным потом, слабостью, перебоями, одышкой 62,1%;
–– были подобные боли 29,3%;
–– боли возникли ночью 19%;
–– боль кратковременная, несколько минут 72,4%;
–– боль слева от грудины 8,3%
–– из них:
––– боль усиливается при надавливании на болезненное место 14,3%;
––– боли появляются при движении или поворотах 42,9%;
––– боль разлитая 22,6%
––– из них:
–––– боли постоянные -10,5%;
–––– сопровождается слабостью, перебоями, потливостью 21,1%;
–––– проходят после приема валидола, корвалола 15,8%

• Болит кожа 22,4%
• Потливость ночью или днем 46,9%
• Выпадение волос 41,2%
• Жжение, стягивание кожи 35,1%
• Нарушение потенции, либидо 7,2%
• Похудение 40,7%
• из них:

– до 5 кг 58,2%;
– 5-10 кг 34,2%;
– более, чем на 10 кг 7,6%

• Головокружения 52,6%
• из них:

– внезапное головокружение 67,6%;
– появилась нарушения походки 58,8%

• Нарушение аппетита 28,4%
• Учащенное мочеиспускание 24,2%
• Увеличение и болезненность лимфоузлов 18,6%
• из них:

– лимфоузлы в подчелюстной области на шее 77,8;
– в подмышечной области 30,6%;
– в паховой области 19,4%

• Сердцебиния, нарушения ритма 63,4%
• из них:

– подргаивают руки 42,3%

• Употребление большого количесвта кофе или чая 13%
• Ощущение неровного ритма сердца 62,6%
• из них:

– прием мочегонных препаратов 7,3%;
– ставили диагноз заболевания щитовидной железы 23,6%;
– приступообразный характер 73,2%

• Депрессия легкая 68,6%
• Тревога 68,6%
• Ощущение своей вины перед другими 50,5%
• Размышление о прошлых ошибках 51,5%
• Суицидальные мысли 35,5%
• Мурашки на коже 37,1%
• Нарушение регуляции температуры тела 47,9%
• из них:

– повышение 55,9%;
– понижение 47,3%

• Нарушение менструального цикла 27,7% (от женщин)

Интересны наблюдения преходящей краткосрочной (на несколько часов) рецидивирующей крапивницы. Ее появление часто заставляет отменять проводимое лечение, так как первой мыслью врача является: это аллергическая реакция на медикаменты. Однако исчезновение крапивницы на фоне продолжающейся терапии заставляет отказаться от мысли о связи кожного проявления и лекарств.

9. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ БАЗОВАЯ ГИПОТЕЗА

Патогенез инфекции COVID-19 и последующих за заражением SARS-CoV-2 событий связан, по образному представлению Е.Л.Насонова, со своеобразным вирус-индуцированным нарушением регуляции (асинхронизацией) врожденного и приобретенного иммунитета, системы свертывания крови и поражением эндотелия сосудов, приводящая к гиперпродукции широко спектра провоспалительных, антивоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, других медиаторов воспаления, патогенных антител к SARS-CoV-2 (анти-SARS-CoV-2), органонеспецифических и органоспецифических аутоантител, реагирующих с компонентами ядра, цитоплазмы, мембранными белками самых разных клеток, цитокинами, эндотелием, факторами активации свертывающей системы и др. [41, 42, 43].

Кульминацией дизрегуляции иммунной системы приотрой форме COVID-19 и тяжелой тромбовоспалительной патологии, является так называемый синдромцитокинового шторма, который правильнее называть «COVID-19-ассоциированный гипервоспалительныйсиндром» (COVID-19 associated hyperinflammatory syndrome) [44, 45].

Аутоагрессию связывают с появлением самых разных антител. Вирусные инфекции ассоциировались с возникновением ряда аутоиммунных заболеваний и с рецидивами существующих аутоиммунных заболеваний [46].

Остается неясным, является ли инфекция основным провоцирующим событием, неизбежным следствием генетической предрасположенности или же инфекция лишь триггер у генетически восприимчивого человека.
Инфекция COVID-19 связана с аутоиммунными заболеваниями, включая, например, синдром Гийена-Барре различные цитопении [47].

При Кавасаки подобном синдроме (мультисистемный воспалительный синдром), развавающийся нередко впостковидное время у детей, были серопозитивными по антиэндотелиальным антителам [48, 49, 50].

Антитела к фосфолипидам обнаружены примерно у 50% госпитализированных пациентов и статистически связаны с увеличением частоты инфаркта мозга. Однако клиническая значимость этого спорна, поскольку образование антифосфолипидных антител при остром заболевании является частым и неспецифическим процессом [51, 52, 53].

Антитела против антивирусных цитокинов 1 типа, интерферона (IFN) -ω и / или IFN-α былиобнаружены более чем у 10% пациентов с поражением легких, вызванным COVID-19 [54].

Путем скрининга библиотеки экспрессии дрожжей E.Y. Wang etal. идентифицировали аутоантитела против цитокинов (включая IFNs типа 1), антигенов центральной нервной системы и белков внеклеточного матрикса [55].

Некоторые из антител (анти-Yo и N-метил-D-аспартата (NMDA-R), антитела против эпитопов, включая эндотелий сосудов) могут возникать в результате перекрестного распознавания аутоантигенов антителами, специфичными для SARS-CoV-2 [56].

AlexG. Richter провел непрямую иммунофлуоресценцию для обнаружения антител иммуноглобулина (Ig) G к надпочечникам, аутоиммунного энцефалита, антинейтрофильных (ANA), антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA), сердечных, эпидермальных, островковых клеток, ряд антител мозжечка (клетки Пуркинье), гладких мышц, митохондрий, париетальных клеток желудка, скелетных мышц и эндомизиальных антител [57].

Более высокая доля пациентов с острым COVID-19 имела аутоантитела (60 против 41% без COVID-19), но к более узкому диапазону аутоантигенов (7 из 13) с преобладанием эпидермальных (41%) и скелетных антител (17%). Это преобладание наблюдалось у выздоравливающих с COVID-19, с эпидермальными (19%) и скелетными антителами (19%), но дополнительно с появлением антитела к сердечной мышце (28%) и гладкой мускулатуре (31%). Преобладают антитела против эпидермального межклеточного матрикса и скелетных мышц. Эти антитела были стойкими с течением времени и также обнаружены в период выздоровления на протяжении 5 мес с момента появления первых симптомов. Инфекция SARS-CoV-2 сопровождается развитием системных клинических и лабораторных нарушений, которые в основном хорошо известны в ревматологической практике и характерны для иммуновоспалительных ревматических заболеваний, других аутоиммунных и аутовоспалительных болезней человека [58, 59, 60, 61].

К ним относятся: лихорадка, депрессивные и тревожные расстройства, синдром фибромиалгии, синдром хронической усталости, артралгии и артриты, миалгии и миопатия, аутоиммунные цитопении (лейкопения, анемия и тромбоцитопения), васкулопатия, поражение различных отделов нервной системы, васкулиты кожи и ее придатков (алопеция, например), экзокринных и эндокринных желез, интерстициальное повреждение легких и др. Аутоиммунный компонент представлен гиперпродукцией патогенных антифосфолипидных и антиядерных аутоантител. Частично перекрещивающиеся клинические, патологические и серологические проявления отражают определенное сходство иммунопатологических механизмов COVID-19 и иммуновоспалительных ревматических заболеваний [62, 63, 64, 65].

При этом у пациентов с постковидным синдромом выявляются аутоантитела, характерные для иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Патогенез активации свертывания, ДВС-синдрома при остром COVID-19 представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами, образующими порочный патологический круг:

• 1-я фаза – цитопатическое повреждающее действием вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ 2 и CD 147: вирус получает возможность взаимодействия с ними при разрушении аэро-гематического барьера и развивающейся виремии, воспалительная метаморфоза эндотелия приводит к активации системы свертывания крови по внутреннему механизму;
• 2-я фаза – при прогрессировании заболевания развивается гипериммунная реакция («цитокиновый шторм»), оказывающий грубое и повсеместное повреждающее действие на эндотелий сосудов и обеспечивающий воспалительную реакцию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов и выраженной активацией свертывания крови («воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо»). Генерализованная эндотелиопатия сопровождается выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда, стимулирующего активацию как плазменного, так и тромбоцитарного пути свертывания крови. Гиперэргическая иммунная реакция на SARS-CoV-2 у части больных обусловливает бурное развитие иммунной воспалительной реакции, выраженного синдрома системной воспалительной реакции, ДВС, с тяжелой альтерацией ткани легких в виде диффузного альвеолярного повреждения, поражением других органов и тканей, с развитием картины септического шока;
• 3-я фаза – развитие диссеминированного системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра, тотального тромбоза, нарушение функции органов и систем (полиорганная недостаточность).

В развитии осложнений имеет значение многократное повышение фактора Виллебранда, что является доказательством тяжелого васкулита, поражения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с образованием множественных тромбозов в мелких капиллярах легких (МАГА со снижением ADAMTS 13) и развитием, в итоге, РДСВ и синдрома полиорганной недостаточности. Соотношение ADAMTS13/VWF:Ag является независимым предиктором тяжести заболевания и смертности. Эти результаты оказывают дополнительную поддержку в проведении исследований по использованию плазмообмена при COVID-19 и включению VWF и ADAMTS13 в диагностическое обследование. В мире продолжают выходить научные работы в пользу выдвинутой учеными из Петербурга гипотезы. Например, вышли работы о том, что фактор Виллебранда значительно повышен у пациентов с тяжелым течением COVID-19, находящихся на ИВЛ или имеющих тромбоэмболические осложнения. Хлорохин, показавший некоторую эффективность в лечении COVID-19, воздействует на процесс аутофагии в клетках. Этот процесс регулирует секрецию различных факторов в экстрацеллюлярное пространство, в том числе секрецию высокомолекулярного фактора Виллебранда [66, 67].

В июле 2020 г. экспертами МГНОТ была предложена патогенетическая концепция развития постковидного синдрома. Впервые о васкулите как основе патогенеза развития осложнений при инфекции COVID-19, было высказано предположение в апреле 2020 г. в Рекомендациях МГНОТ[1]. При обсуждении механизмов развития ДВС-синдрома при данной инфекции было высказано предположение, что происходит «развитие системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Появление антифосфолипидных антител может модифицировать развивающийся ДВС-синдром. Не исключается также роль вирус-индуцированных аутоиммунных реакций». Васкулиты, как и иные аутоиммунные процессы, являются неотъемлемой составляющей острых вирусных респираторных инфекций. Крайними проявлениями таких васкулитов являются синдромы Гийена-Барре, некротическая энцефалопатия. Они могут развиваться в острый период болезни или быть отсроченными, связанными с осложнениями от вакцинации и представляют из себя типичные осложнения вирусных респираторных инфекций. К тяжелым васкулитам относится и Кавасаки-подобный синдром: некротизирующий системный васкулит с преимущественным поражением стенок средних и мелких артерий, приводящий к их аневризматическим изменениям, тромбозам, кровоизлияним вследствие разрывов аневризм. При этом может наблюдаться гепатоспленомегалия, сыпь, лимфаденопатия, неврологические отклонения. И часто встречаются кожные васкулиты с большим числом разнообразных поражений от отдельных высыпаний до некротизирующих форм, иногда – с фульминантным течением.

Приведенные выше симптомы постковидного синдрома (раздел 8.1 Образ болезни) разнообразны и, на первый взгляд, затрагивают практически все системы органов. Однако не видно среди этих признаков прогрессирования нарушения функций этих систем: нет сердечной недостаточности, не прогрессирует легочная недостаточность, не выявляется почечная или печеночная недостаточность. Вместе с тем, очевидно, что эти симптомы не являются проявлением интоксикации, распада тканей. Более адекватным объяснениям имеющейся симптоматики является воспалительный процесс. Хорошо известны системные хронические воспалительные, асептические заболевания, нередко связанные исходно с инфекцией, являющейся триггером, которые объединены общим термином ревматических болезней. Вместе с тем в картину ни одной известной нозологической формы имеющаяся симптоматика не укладывается. Таким образом, скорее всего, можно говорить об относительно новой постинфекционной патологии. Она, видимо, была известна ранее для многих инфекционных болезней, таких как чикунгуньи, Эбола, боррелиоз и т. д. [15, 20].

Анализ «образа болезни» показывает, что значительное число симптомов связано с той или иной патологией нервной системы. К таким симптомам может быть отнесено 17 из 29 признаков, перечисленных в разделе 8.1 Образ болезни. Однозначно не связаны с нервной регуляцией 4 признака (увеличение лимфоузлов, аневризматические и другие изменения вен, высыпания на коже и выпадение волос – здесь можно обсуждать иные – внемозговые – проявления системного васкулита). Однако оставшиеся 8 признаков (диарея, нарушения мочеиспускания, нарушения половых функций, похудание, кардиалгия, нарушения ритма сердца, миалгии и арталгии) также могут иметь нейрогенную природу. Как раз эти функции и регулируются симпатической, парасимпатической и метасимпатическими отделами нервной системы.
Следует отметить, что повреждения в центральной нервной системе подтверждаются методами нейровизуализации [68].

Данные нейровизуализации дают хорошую возможность изучить связи между COVID-19 и центральной нервной системой. Однако исследований, в которых изучали влияние COVID-19 на мозговые структуры, относительно мало и данные их нередко противоречивы.

У пациентов, перенесших COVID-19, наблюдались более низкие средние значения коэффициента диффузии и аксиального коэффициента диффузии в правом верхнем лобно-затылочном пучке [69].

В исследованиях 18F-FDG-PET у пациентов с COVID-19 наблюдался широко распространенный гипометаболизм в церебральных областях, включая лобную кору, островные и подкорковые области, наблюдаемые и через 6 мес после постановки диагноза COVID-19 [70].

Лобный гипометаболизм был связан с впервые возникшими когнитивными нарушениями [71].

Пациенты с COVID-19, с long COVID демонстрировали гипометаболизм в различных областях мозга, включая лобные и височные доли, ствол и мозжечок. Показатели метаболизма в лобных и височных долях четко разделяли пациентов с long COVID и здоровых людей из контрольной группы и коррелировали с длительностью болевого синдрома, высоким АД и бессонницей [72]. Эти данные подтверждаются и в других исследованиях [73], лобные и височные аномалии выявляются у пациентов как с острым COVID-19, так и после формального выздоровления.

Возникает вопрос: а каков же механизм повреждения нервной системы? Известно, что тропность вируса SARS-CoV-2 к нервной ткани не высока: обсуждается его проникновение в нервные окончания на слизистой носа, чем иногда объясняют аносмию и авгезию, миграцию по «обонятельному тракту» или через блуждающий или тройничный пути [27], однако окончательных и убедительных доказательств этому нет. Белок SARS-CoV-2 при гистохимическом исследовании был обнаружен в эндотелии сосудов головного мозга, но не в нейронах или клетках микроглии [74]. Авторы отмечают, что присутствие SARS-CoV-2 в ЦНС приводит к локальному ответу ЦНС, опосредованному микроглией HLA-DR+ как эффекторами воспалительного ответа, вызванного миелоидом. Авторы корректно пишут, что поскольку им удалось обнаружить РНК SARS-CoV-2 в областях мозга, например мозжечке, который прямо не связан какими-либо «путями» с обонятельной слизистой оболочкой носа, то могут быть другие механизмы проникновения вируса в ЦНС, возможно, в дополнение или в сочетании с аксональным транспортом. Например, нельзя исключить миграцию лейкоцитов, несущих SARS-CoV-2, через гематоэнцефалический барьер (представить это почти невозможно: диапедез эритроцитов – это активный проход клеток непосредственно через клетки эндотелия, лейкоциты (нейтрофилы – микрофаги) таким свойством не обладают) или проникновение вируса в эндотелий сосудов ЦНС. В подтверждение высказанных авторами соображений была обнаружена иммунореактивность к белку SARS-CoV-2 в церебральных эндотелиальных клетках и лептоменингеальных мембранах.

Эндотелиальные клетки являются основным элементом гематоэнцефалического барьера, защищающего собственно нервную ткань в том числе от вирусов. Конечно, возможно представить себе нарушение проницаемости этого барьера при описываемой инфекции, так как не только вирусы, но и фибриноген, эритроциты оказываются в экстравазальном пространстве. Однако, попадания вируса в ткань не приводит к его попаданию в клетку, так как для этого интимного процесса необходимо на клеточной мембране иметь специфические места связывания с вирусом, в данном случае – рецепторы к АПФ-2.

Интересны два рассуждения авторов цитируемой работы, отчасти совпадающие с изложенными в настоящей работе предположениями:
1) обнаружение следов SARS-CoV-2 в стволе мозга, который включает в себя основной центр контроля дыхания и сердечно-сосудистой системы, позволяет предположить, что повреждение нервной ткани может усугубить или вызвать респираторную или сердечную дисфункцию, опосредованную ЦНС;
2) SARS-CoV-2 в эндотелии мозговой ткани может приводить к повреждению сосудов и более широкому распространению вируса в другие области мозга, что будет вызывать более тяжелое течение заболевания или переход его в хроническую форму (сомнительное предположение по уже высказанным ранее мотивам).
Описанные выше гистологические изменения мозговой ткани в виде микроглиальных узелков и фагоцитоза нейронов (нейронофагия) в стволе головного мозга, в коре и лимбических структурах, лимфоцитарная инфильтрация тканей, может объяснить стойкие вегетативные аномалии и беспокойство (панические атаки). В поражении мозговых структур ведущую роль могут играть роль воспалительные реакции, свойственные инфекции COVID-19. Именно воспаление играет ключевую роль в остром периоде болезни в развитии осложнений, запуская внутрисосудистую коагуляцию крови, оказывая непосредственное негативное влияние на многие функции, в том числе – мозговой ткани.

Попадание вируса в эндотелиальные клетки сосудистой сети головного мозга активирует нейтрофилы, макрофаги, внутрисосудистое свертывание крови, приводит к микротромбозам и нарушению сосудистой проницаемости. Фактор некроза опухоли (TNF-α), цитокины могут проходить через гематоэнцефалический барьер из-за повышенной его проницаемости. Цитокины активируют клетки микроглии. Макро- и особенно микро-гипоксическое ишемическое повреждение и инфаркты в мозговой ткани опосредуют патологическую «синаптическую обрезку» микроглией (клеток макрофагальной природы) – уменьшение числа синаптических связей. Микроглия секретирует специфические медиаторы воспаления, в том числе хинолиновую кислоту, которая приводит к повышению уровня глутамата и усилению регуляции рецепторов NMDA, что может вызвать мнестические нарушения, а также вызывать галлюцинации и кошмары, нарушить сон [27].

Среди осложнений при инфекции COVID-19 – острый поперечный миелит (ОПМ) – крайне редкое неврологическое заболевание (1,34–4,6 случая на млн в год). Выполнен клинический обзор 43 случаев пациентов с ОПМ, ассоциированным с COVID-19, и 3 случая серьезных побочных явлений ОПМ после применения вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222, опубликованные с марта 2020 г. по январь 2021 г. (21 страна). Клиника типична: острое начало паралича, с сенсорными поражениями и нарушениями тазовых функций из-за поражений спинного мозга. Среди пациентов 23 мужчины (53%) и 20 женщин (47%) в возрасте от 21 до 73 лет (средний возраст 49 лет), с двумя пиками в 29 и 58 лет, исключая 3 педиатрических случая. Клиническими проявлениями были квадриплегия (58%) и параплегия (42%). По данным МРТ (40 пациентов), выявлялись локальные поражения ≤3 сегментов спинного мозга (12 случаев, 30%) на шейном (5 случаев) и грудном уровнях спинного мозга (7 случаев); в 28 случаях (70%) была продольно-обширное поражение с вовлечением ≥4 сегментов спинного мозга (шейно-грудной в 18 случаях и грудопояснично-крестцовый у 10 пациентов). Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) развился у 8 пациентов, в основном у женщин (67%) в возрасте от 27 до 64 лет. У 3 пациентов также была слепота из-за оптикомиелита, и еще у 2 была острая моторная аксональная нейропатия. В большинстве случаев (68%) латентный период составлял от 10 дней до 6 недель, что может указывать на постинфекционные неврологические осложнения, опосредованные реакцией хозяина на вирус. В 32% случаев короткое время (от 15 ч до 5 дней) свидетельствовало о возможном прямом нейротропном эффекте SARS-CoV-2, хотя и тут исключить опосредованные эффекты не представляется возможным. 3 случая ОПМ среди 11 636 участников испытаний вакцины AZD1222 дает чрезвычайно высокую частоту (0,02%), учитывая, что во всем мире частота случаев ОПМ, связанных с COVID-19, составляет 0,5 случаев на 1 млн (нужно учитывать, что не все случаи описываются), а в целом частота этой патологии максимум 0,00046%. Патогенез остается неизвестным, но авторы предполагают, что антигены SARS-CoV-2 – возможно, также присутствующие в вакцине AZD1222 COVID-19 или ее адъюванте аденовируса шимпанзе, – могут вызывать иммунные механизмы, ведущие к развитию миелита [76].

Острая некротизирующая энцефалопатия – еще одна тяжелая форма иммунного поражения головного мозга при инфекции COVID-19 [77].
Эта патология не имеет прямой связи с инфекцией COVID-19 и встречается при самых разных заболеваниях, в том числе – при гриппе А/H1N1.

Если для острого периода болезни все приведенные рассуждения и находки выглядят достаточно убедительно, то подобной информации для постковидного синдрома нет. Более того, нет и признаков вирусной инфекции. Следовательно, признавая повреждение мозговой ткани, нужно искать иные, неинфекционные причины ее повреждения. Такой причиной, скорее всего, является иммунное хроническое воспаление с вовлечением микрососудов, которое можно назвать иммунотромбозом, тромбоваскулитом, эндотелиопатией. Ключевую роль в развитии процесса играет появление различных антител, образующих иммунные комплексы или оказывающих прямое повреждающее действие на структуры нервной ткани. Среди известных – антифосфолипидные антитела, антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину [78].

Дополнительным фактором, позволяющим говорить об иммунотромбозе являются многочисленные другие состояния – различные васкулиты кожи, видимые (в том числе – аневризматические) повреждения венозных сосудов, появление дистрофических изменений ногтей (поперечная исчерченность, линии Бо) [79], Кавасаки-подобный синдром с повреждением vasa vasorum и др.

10. ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ COVID-19 И ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

Единых подходов к клинической классификации инфекции COVID-19 не существует. Разделить острый ковид и постковидный синдром в классификационном ракурсе скорее всего невозможно, так как одно состояние перетекает в другое, образуя непрерывный процесс. Более того, описана возможность повторного появления острой патологии, которая пока не нашла вообще своей трактовки: повторное заражение, в том числе – новыми штаммами, рецидив инфекции. Появление симптомов, напоминающих острый процесс после введения векторных вакцин требует отдельного классифицирования. Поэтому классификационные подходы могут изменяться.

Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10)
не является клинической классификацией и служит для целей статистического анализа заболеваний и причин смерти. Прямое использование МКБ-10 в клинической практике не предусмотрено. Нужно отметить, что классификация меняется быстро, поэтому то, что было справедливо еще недавно, может оказаться уже отмененным. В МКБ-10 выделены классы U00-U85 как коды для особых целей. Этот класс содержит следующие блоки:

U00-U49 Предварительное назначение новых заболеваний неопределенной этиологии или использования в чрезвычайных ситуациях

U82-U85 Устойчивость к противомикробным и противоопухолевым препаратам. Эти категории не должны быть использованы для первичного кодирования. Эти коды предназначены для использования в качестве дополнительного или дополнительных кодов, когда желательно определить сопротивление, торпидность и рефракционных свойств условием антибактериальных и противоопухолевых препаратов.

Острый ковид в МКБ-10 представлен следующими разделами, внесенными в апреле 2020 года:

U07.1 COVID-19, вирус идентифицирован Используйте этот код, когда COVID-19 был подтвержден лабораторными исследованиями, независимо от тяжести клинических признаков или симптомов. При необходимости указать пневмонию или другие проявления инфекции используйте дополнительный код.

Исключены:

• Коронавирусная инфекция неуточненная (B34.2)
• Коронавирус как причина болезней, классифицированных в других рубриках (B97.2)
• Тяжелый острый респираторный синдром (ОРВИ) неуточненный (U04.9)

U07.2 COVID-19, вирус не идентифицирован COVID-19 БДУ. Используйте этот код, если COVID-19 диагностирован клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны. При необходимости указать пневмонию или другие проявления инфекции используйте дополнительный код.
Исключены:

• Коронавирусная инфекция неуточненная (B34.2)
• COVID-19:

– подтверждено лабораторными испытаниями (U07.1)
– специальный скрининг-осмотр (Z11.5)
– подозревался, но исключен отрицательными лабораторными результатами (Z03.8)

В классификации МКБ-10 с сентября 2020 г введены несколько кодов, имеющих отношение к постковидному синдрому:

U08.9 Личный анамнез COVID-19 неуточненный. Этот дополнительный код используется для записи о наличии более раннего эпизода COVID-19, подтвержденного или вероятного, который повлиял на состояние здоровья человека, но человек больше не болеет COVID-19.

U09.9 Состояние после COVID-19. Этот необязательный код позволяет установить связь с COVID-19. Его нельзя использовать в случаях, когда еще присутствует признаки острой инфекции COVID-19.

U10.9 Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с COVID-19 неуточненный Имеющий связь по времени с COVID-19:

• цитокиновый шторм;
• синдром Кавасаки;
• мультисистемный воспалительный синдром у детей (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C);
• детский воспалительный мультисистемный синдром (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome, PIMS).

Исключено: слизисто-кожный лимфонодулярный синдром [Кавасаки] (М30.3).

U12.9 Побочные эффекты при терапевтическом применении вакцины против COVID-19 неуточненные Этот код должен использоваться в качестве кода внешней причины (т.е. в качестве подкатегории в разделе (Y59) «Другие и неуточненные вакцины и биологические вещества»). В дополнение к этому следует использовать код из другой главы классификации, указывающий на характер неблагоприятного воздействия. Правильное введение вакцины COVID-19 при профилактическом терапевтическом применении как причина любого неблагоприятного эффекта.

Следует обратить внимание на классификацию Национального института здоровья и клинического совершенствования (англ. National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Великобритании¹¹ :

• острый COVID-19: признаки и симптомы COVID-19 на срок до 4 недель;
• продолжающийся симптоматический COVID-19: признаки и симптомы COVID-19 с 4 до 12 недель;
• постковидный синдром : признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, соответствующей COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом.

Симптомы после острого COVID-19 разнообразны и сгруппированы в следующие кластеры:

• респираторные симптомы: одышка, кашель;
• сердечно-сосудистые симптомы: стеснение в груди, грудная боль, сердцебиение;
• генерализованные симптомы: усталость, высокая температура, боль;
• неврологические симптомы: когнитивные нарушения («мозговой туман», потеря концентрации или проблемы с памятью), головная боль, нарушение сна, симптомы периферической невропатии (покалывание булавками, иголками и онемение), головокружение, делирий (у пожилых людей);
• желудочно-кишечные симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, анорексия и снижение аппетита (у пожилых людей);
• скелетно-мышечные симптомы: суставная боль, боли в мышцах;
• психологические/психиатрические симптомы: депрессии, тревога;
• симптомы уха, горла и носа: тиннитус, ушная боль, боль в горле, головокружение, потеря вкуса и запаха;
• дерматологические симптомы: кожная сыпь.

Некоторыми группами исследователей предпринимаются попытки представить классификации отдельных проявлений этой инфекции, например – кожных васкулитов.
Согласно американскому регулятору CDC постковидный синдром – обобщающий термин, обозначающий продолжающиеся, повторяющиеся или новые симптомы и клинические состояния, характеризующиеся широким спектром последствий для физического и психического здоровья, которые испытывают некоторые пациенты через четыре или более недель после заражения SARS-CoV-2, в том числе пациенты, у которых изначально была легкая или бессимптомная форма¹².

Группа МГНОТ располагает собственным опытом наблюдения больных с различными формами острого ковида и постковидного синдрома, результатами опросов больных. В связи с этим представляется целесообразным и возможным провести систематизацию в этой вопросе. Ниже представлена классификация МГНОТ, созданная по смешанному фасеточно-иерархическому принципу, где отдельные признаки и кластеры могут быть дополнены друг-другом.
В целом инфекцию COVID-19 можно клинически классифицировать по течению следующим образом:

• бессимптомный процесс: инфекция выявляется по результатам анализов на ПЦР или (чаще – ретроспективно) Ig;
• острый процесс с различными симптомами заболевания продолжительностью от нескольких дней до месяца; важно, что обычно на первой недели болезни имеются неспецифические симптомы респираторной инфекции (относительно небольшое повышение температуры тела, непродуктивный и чаще не выраженный кашель, слабость, головная боль), нередко – легкого течения, иногда относительно не выраженные симптомы могут наблюдаться 1-2 дня, а на второй-третьей неделе возможно усиление проявлений болезни и начинается развитие осложнений, которые становятся самостоятельной проблемой и определяют тяжесть, проявления, длительность и прогноз заболевания; автоматизированный опрос позволяет рано обратить внимание на совокупность жалоб, которые нередко больные активно не предъявляют и уточнить диагностическую гипотезу (необъяснимая интоксикацией выраженность слабости и головной боли, необычно яркие сны, признаки депрессии, суицидальные мысли и др.); наблюдается вариант короткого течения заболевания в остром периоде в виде краткой температурной реакции без дальнейшего развития болезни;
• затянувшийся процесс: симптомы собственно заболевания – свойственные инфекции COVID-19 (см раздел «Образ болезни») – сохраняются более месяца (long covid в международной литературе) или до 3 месяцев (по данным NICE – до 12 недель) [81];
• посковидный синдром: возникновение новых симптомов болезни (свойственных инфекции COVID-19) или появление вновь уже бывших у пациента симптомов через несколько месяцев после выздоровления от острой инфекции (исчезновение симптомов, свойственных инфекции COVID-19); по определению NICE — признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, соответствующей COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом [80];
• поствакцинальный ковидоподобный синдром – развитие клиники, напоминающей острый ковид в течение короткого времени – обычно до нескольких дней после введения векторных вакцин от ковида (наблюдается и после ввдения первой и второй дозы препарата), в некоторых случаях – развитие тромбоэмболических осложнений; описано развитие поствакцинального поперечного миелита с частотой 0,025% против 0,0005% в общей популяции [76].

Следует отметить, что по клинической картине нельзя четко разделить затянувшийся процесс от постковидного синдрома. Можно обсуждать, что затянувшийся COVID-19 имеет тенденцию к стиханию симптомов, тогда как при постковидном синдроме симптомы могут рецидивировать длительно, стихая и появляясь вновь (волнообразное течение). Не ясна до конца и терапевтическая значимость такого разделения. Выделение симптомов, свойственных инфекции COVID-19, является важным элементом классификации, они обсуждаются в разделе, посвященном образу болезни. Симптомы, характеризующие осложнения инфекции в остром периоде в настоящем документе специально не рассматриваются и не входят в классификационную матрицу.

Острый COVID-19 может быть:

• лабораторно подтвержденный (позитивный, с указанием какими методами исследования – ПЦР, Ig);
• лабораторно не подтвержденный (негативный, с указанием какие методы подтверждения использовались и в какие сроки – ПЦР, Ig);
• с лабораторными признаками воспаления и внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение скорости оседания эритроцитов, изменения в формуле крови, повышение уровня в крови СРБ, ферритина, Д-димера, фибриногена, интерлейкина 6, иных факторов растворимых комплекксов фибрин-мономеров, снижение активности антитромбина III, плазминогена, снижение уровня тромбоцитов);
• подтвержденный с использованием рентгенологического исследования (компьютерная томография);
• подтвержденный с помощью иных методов, включая данные искусственного интеллекта;
• подтверждающие исследования не выполнялись.

Для острой формы COVID-19 рекомендуется выделять следующие степени тяжести заболевания.

Легкая от практически отсутствующих симптомов болезни до кратковременных (от 1-2 до недели) изменений состояния в виде температурной реакции, кашля, слабости (возможно выраженная) и головной боли (возможно выраженная). Температура обычно в пределах 38ºС нет клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация крови кислородом – выше 93%), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ) и гемостаза.

Средней тяжести – для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать разные факторы клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38ºС в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген – если применимо), повышение уровня D-димера, выявляются признаки внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение уровня растворимый комплексов фибрин-мономеров) при нормальном уровне тромбоцитов в крови, возможно снижение показателей фибринолитической активности крови. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

Тяжелое течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%,или PaO2 /FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины) ДВС-синдром в тромботической фазе выражен: имеются лабильные изменения во всех звеньях системы свертывания крови – тромбоцитарном, плазменном, антикоагулянтном, фибринолитическом.

Крайне тяжелое состояние – все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), выраженный ДВС-синдром в геморрагической форме с феноменом потребления, сепсис, гемодинамический (септический) шок.

Реконвалесценции – при тяжелом течении болезни остаются многие проявления болезни, связанные с нарушением оксигенации (низкая сатурация, иногда – до 80%), слабость, субфебрильная температура; постепенно нормализуются лабораторные показатели воспаления (если применимо), рентгенологическая картина повреждения легких (если применимо); период реконвалесценции может занимать длительное время и его не стоит путать с длительным течением болезни или постковидным синдромом.

Ниже представлены классификации постковидного синдрома по клиническим проявлениям.

1) Постковидный тромбоваскулит различных отделов нервной системы (постковидный менингоэнцефалит):
– с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в том числе двигательные и чувствительные нарушения) – выраженная слабость, нарушения зрения и слуха, когнитивные нарушения (расстройства памяти, внимания, трудности концентрации), эмоционально-поведенческие расстройства (тревога, депрессия, делирий, нарушения сна,), нарушения мозгового кровообращения (артериальные и венозные инфаркты, церебральные кровоизлияния с клиникой инсульта или без), другими множественными проявлениями (см. Раздел Образ болезни);
– с поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления, нарушение функции периферического сердца (М.В.Яновский)) – нарушение регуляции АД, необъяснимая, в том числе постуральная тахикардия;
– с поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы) – диарея, реже – боли в животе спастического характера;
– с дыхательной дисфункцией – нарушения акта дыхания (саккадированное дыхание), чувство заложенности грудной клетки;
– с дисфункцией мочеотделения – учащенное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию;
– с гормональной дисфункцией – изменения гормонального статуса щитовидной железы, нарушения сахарного обмена, иногда, при наличии диабета в анамнезе – развитие неконтролируемой гипергликемии, нарушения менструального цикла, нарушения половых функций у мужчин (либидо, эрекции);
– с дисфункцией высшей нервной деятельности (в том числе – депрессии, когнитивные расстройства, панические атаки, суицидальные мысли).

2) Ипохондрический вариант постковидного синдрома – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений (инсульт, инфаркт), чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами (часто нетипичные и разнообразные, причудливые – ощущения движения крови или пузырьков по сосудам, распирание головы с ощущением, что на вот-вот лопнет, внутренняя дрожь, как трансформатор в теле и тд.), предположение, что, кроме основного заболевания, проявляющегося видимыми симптомами, есть какое-то дополнительное; при этом уверен, что знает лучше, какое у него «на самом деле» заболевание (важный признак) и сомневается и не приемлет рекомендацияй (иногда негативен в своих оценках рекомендаций, особенно – если обсуждается психиатрическая компонента заболевания),обычно имеется чрезвычайно большое число разнообразных дополнительных исследований и консультаций, социальная дезадоптация, образование порочного круга симптомов и агрессивных методов лечения, когда осложнения последних усугубляют имеющуюся симптоматику.
3) Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков – различные полиморфные высыпания на коже, включая синячковость и васкулитоподобные изменения, мраморность кожи, разнообразные формы синдрома Рейно, аллергические дерматиты (преходящая крапивница), выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченость ногтей); сюда можно отнести сосудистую сеточку (ретикулярная асфиксия), сетчатое ливедо, телеангиоэктазии и аневризматические изменения вен с появлением видимых глазом «узелков» на периферических венах.

4) Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких).

5) Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера,Кавасаки-подобный синдром и др.

Постковидный синдром может быть:

• с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19;
• с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса;
• с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций);
• без лабораторного и инструментального подтверждения.

11.4 Искусственный интеллект в диагностике и системы поддержки принятия врачебных решений

В 2020 году системы поддержки принятия врачебных решений на основе искусственного интеллекта стали активно использоваться в клинической практике. В частности, для анализа изображений КТ легких стали широко применяться системы распознавания образов и оценки степени поражения легких [83].

Система поддержки принятия решений может иметь полностью автоматизированную структуру, а может быть полуавтоматизированной. В ходе работ по оказанию помощи больным с инфекцией COVID-19 был разработан экспертный проект помощи врачам – «ФармаCOVID.» Он был развит на базе ведущего центра по последипломному образованию врачей — Российской медицинской академии последипломного образования (РМАНПО) [84].

В рамках данного проекта создан экспертный центр, целью которого является дать врачу инструмент поддержки при принятии решения основанный на экспертном подборе научно обоснованной информации. Внутри центра существует отлаженная система качества, прописаны стадартные операционные процедуры. Врач направляет запрос в центр ФармаКОВИД, эксперт центра проводит поиск релевантной информации по научным базам данных, формирует ответ на запрос врача с научным обоснованием и ссылками на источники. Затем запрос проходит согласование второго эксперта для исключения субъективного мнения одного эксперта, далее подготовленный ответ направляется экспертному руководителю центра, который утверждает направляемый врачу ответ центра.

В мае 2020 г. экспертами МГНОТ был разработан модуль для доврачебной дистанционной диагностики острого COVID-19 на платформе MeDiCase, основанной на системе искусственного интеллекта с применением автоматизированного опросника и Байесовского анализа. Система обеспечивает структурированный сбор анамнеза и жалоб больного, характерных для данной инфекции, математическую обработку ответов и формирование диагностических гипотез и оценку их вероятности. Система размещена в бесплатном доступе в сети интернет (https://medicase.pro). С мая 2020 г. по апрель 2021 г. через эту систему прошли более 21 тысячи респондентов. По имеющимся опубликованным данным [33] чувствительность системы составляет 89,5% — у такого процента больных с лабораторно подтвержденной инфекций COVID-19 система определяла наличие этой инфекции. Оценить специфичность диагностики не представляется возможным из-за отсутствия однозначного «критерия исключения» для данного заболевания.

Схожие системы используются и в мире. Так в Великобритании используется приложение COVID-19 Symptoms. На его платформе реализована система оценки симптомов в популяции Великобритании [85].

В США сервис WebMD позволяется также оценивать симптомы коронавируса. Все эти приложения не являются изделиями медицинского назначения. Существует множество других схожих систем и в других странах, (Symptom Checker from WebMD, 2019. https://symptoms.webmd.com/). В марте 2020 г. организован консорциум эпидемиологии пандемии Coronavirus (COPE), который объединил ученых, обладающих опытом в области исследования больших данных и эпидемиологии, для разработки мобильного приложения COVID Symptom Study, ранее известного как COVID Symptom Tracker. Это приложение, которое предлагает данные о факторах риска, прогностических симптомах, клинических исходах и географических точках доступа, запущено в Соединенном Королевстве 24.03.2020 г. и в США 29.03.2020 г. и по состоянию на 02.05.2021 имело более 2,8 млн пользователей. Задача данного проекта – подтверждение концепции перепрофилирования существующих подходов для обеспечения возможности быстро масштабируемого сбора и анализа эпидемиологических данных, что имеет решающее значение для решения проблем общественного здравоохранения на основе анализа больших баз данных [86].

Была создана математическая модель прогнозирования развития постковидного состояния к 28 дню послекупирования острой фазы болезни [87] на основании анализа данных 4182 случаев заболеванияCOVID-19, которые проспективно регистрировали свои симптомы в приложении «COVID Symptom Study». Наличие более 5 симптомов в течение первой недели болезни было предиктором развития Long-COVID. В модели учитывались наличие делирия, боли в животе, охриплость голоса, диарея, боль в груди, пропуск приема пищи, необычные мышечные боли, лихорадка, боль в горле, постоянный кашель, потеря обоняния, одышка, головная боль, утомляемость. Эта простая модель, позволяющая прогнозировать Long-COVID через 7 дней, была воспроизведена в независимой выборке из 2472 человек с положительной реакцией на антитела. При оптимизации баланса между ложноположительными и ложноотрицательными результатами была получена специфичность 73,4% (стандартное отклонение 9,7) и чувствительность 68,7% (стандартное отклонение 9,9). Имея всего 3 характеристики — количество симптомов в первую неделю, возраст и пол, авторы считают, что можно точно отличить людей с Long-COVID от людей с короткой продолжительностью заболевания.

Департаментом Здравоохранения города Москвы был издан приказ № 356 «О применении телемедицинских технологий при организации оказания консультаций по вопросам коронавирусной инфекции COVID-19 и подборе персонала в медицинские организации города Москвы»¹⁴, где, в соответствии с приказом МЗ РФ от 19.03.2020 № 198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19»¹⁵, приказом МЗ РФ от 30.11.2017 № 965н «Об утверждении порядка организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий»¹⁶ и Указа Мэра Москвы от 05.03.2020 № 12-УМ «О введении режима повышенной готовности»¹⁷ регламентировалось создание Телемедицинского центра (ТМЦ). Учитывая требование закона о первичной установке диагноза на очному приеме, дистанционное ведение больных в московском телемедицинском центре осуществлялось после очного визита врача к больному на дом.

Московское городское научное общество терапевтов организовало собственную систему информационной поддержки населения по вопросам COVID-19 – «Медицинское бюро Павла Воробьева»¹⁸. В условиях сложного и незавершенного нормативно-правового регулирования такой вид консультирования не может расцениваться как медицинская услуга, а является информационно-справочным консультированиям, что позволяет развивать модель ответственного самолечения. В условиях высокой загруженности системы здравоохранения такой подход позволяет провести первичную сортировку больных, обеспечить качественное информационное сопровождение по существующим подходам к диагностике и лечению COVID-19, что в итоге позволило существенно снизить нагрузку на медицинские организации и увеличить доступность помощи.

Существует два типа дистанционных консультаций – онлайн и отложенные консультации. Онлайн консультации имеют меньшую продолжительность по времени, но по факту занимают больше времени врача. Отложенные консультации позволяют врачу рассмотреть направленный запрос в удобное ему время, но требуют большего ожидания от больного. Дистанционное взаимодействие врача и больного, особенно в формате обмена текстовыми сообщениями, накладывает определенные ограничения и вместе с тем обязательства на участников консультации. При дистанционном взаимодействии больной должен учитывать невозможность врача оценить состояние больного по аудиовизуальным и тактильным признакам – нет возможности провести осмотр, аускультацию, пальпацию и т.п. (частично это можно реализовать с применением специальных технических средств, но это усложняет консультацию и делает ее менее доступной). Больной должен более внимательно оценивать свое состояние и сообщать врачу полные сведения о себе. Врач должен внимательно относиться к описанию состояния больным. Такой опыт взаимодействия позволил сформулировать этические правила ведения переписки:

Общение в форме текстовых сообщений накладывает определенные ограничения и вместе с тем обязательства на участников переписки. Ниже приведены рекомендации по проведению переписки между участниками отсроченных консультаций, отработанных в ходе работы Медицинского бюро.

1. Старайтесь полно описать вашу ситуацию. Излагайте свою мысль в одном сообщении. Трудно сложить в единый текст 25 сообщений по одному слову или предложению. Оформленная мысль упростит взаимопонимание с собеседником.
2. Откажитесь от сокращений, понятных только вам или определенной группе лиц. Исключение составляют общеупотребительные сокращения, такие как ЭКГ, УЗИ, КТ и т.п.
3. Отвечайте развернуто. Аргументируйте свой ответ, чтобы не вызвать уточнения и неясности от собеседника. Это правило также касается ссылок — подкрепляйте свои аргументы фактами или прикладывайте файлы, если это необходимо.
4. Старайтесь писать по существу обращения. Избегайте риторических вопросов.
5. Не используйте в беседах бранные слова, жаргонизмы, а также длинные витиеватые обороты, которые могут быть непонятны собеседнику. Помните, что он может неправильно уловить суть – он видит только текст, но не выражение вашего лица, не слышит интонаций и акцентов речи.
6. Прежде чем отправить сообщение – обязательно перечитайте его, даже если используете автоматическую проверку орфографии. Ошибки в тексте все равно могут присутствовать, что может исказить смысл послания, и придется потратить дополнительное время на разъяснения. Старайтесь сразу проверять текст.
7. ТЕКСТ, ВЫДЕЛЕННЫЙ ЗАГЛАВНЫМИ БУКВАМИ, рассматривается как крик.
8. Уважайте чужое мнение, даже если оно не совпадает с вашим. Отстаивая свое мнение используйте доказательства, а не амбиции. Ваше мнение — всегда останется вашим, собеседник лишь может попробовать повлиять на него, но не изменить.
9. Старайтесь сформулировать в своем обращении вопрос, на который хотите получить ответ.
10. Если вы не получили ответа на вопрос, не стоит упрекать собеседника в игнорировании, попробуйте еще раз акцентировать внимание на этом вопросе, повторив его. Так как собеседник мог его не понять.
11. Если вы задаете несколько вопросов, старайтесь разделять(нумеровать) их цифрами. Это позволит собеседнику четче ответить на каждый из них.

Рекомендация: необходимо шире использовать системы поддержки принятия врачебных решений и автоматизированной дистанционной диагностики и лечения при работе с больными COVID-19.

Таблица 12.2.1

Некоторые характеристики прямых антикоагулянтов,

согласно инструкций на препараты

Примечания: МНН – международное непатентованное наименование, Т ½ — время полувыведения, АТ III – антитромбин III, ПЭД — профилактическая эффективная (суточная) доза (рекомендации МГНОТ), ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения * — рекомендации МГНОТ, в/в – внутривенное введение, п/к – подкожное введение.

Если с кратностью введения (приема) препаратов все очевидно, то с профилактическими дозировками – не столь однозначно. Для некоторых препаратов расхождений в дозировках между инструкцией, рекомендациями Минздрава России¹⁹ и апробированными на протяжении 2020-2021 г. рекомендациями МГНОТ нет. Для некоторых прямых оральных антикоагулянтов есть существенные разночтения. Следует отметить, что инструкции на препараты эти разночтения не устраняют.

Апиксабан. В рекомендациях Минздрава России¹⁹ называется доза 2,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 10 мг). Такая дозировка есть и в инструкции кпрепарату²⁰, однако указано, что эта доза применяется в послеоперационном периоде при профилактике тромбоэмболизма у оперированных больных. При фибрилляции предсердий назначается 5 мг 2 раза в сутки (суточная доза – 10 мг). Имеются данные о неэффективности дозы апиксабана в 2,5 мг 2 раза в сутки при фибрилляции предсердий – результаты сопоставимы с плацебо [91]. Нет никаких оснований считать дозу в 2,5 мг 2 раза в сутки эффективной при иных ситуациях с активацией системы гемостаза. Одновременно отметим, что лечебной дозой апиксабана считается 10 мг 2 раза в сутки (суточная доза 20 мг).

Ривароксабан. В рекомендациях Минздрава¹⁹ предлагается дозировка в 10 мг в сутки (однократно). В инструкции препарата²¹ представлены еще более низкие дозировки — 2,5 мг 2 раза в сутки (5 мг в сутки), но такая доза назначается одновременно с ацетисалициловой кислотой (антиагрегант) и касается показаний по снижению риска артериальных тромботических событий. Обращает на себя внимание кратность назначения – 2 раза в сутки. В инструкции отсутствуют иные дозировки и иные показания, хотя исходно препарат выпускался для профилактики венозного тромбоэмболизма. В разделе побочных эффектов можно найти иные дозы препарата: 10 мг, 20 мг и 30 мг в сутки. При этом кратность приема в таблице отсутствует. В инструкции сообщается о передозировках до 600 мг в стуки (многократно больше обсуждаемых дозировок) без развития побочных эффектов, и что в связи с ограниченным всасыванием, концентрация препарата в крови не может быть больше, чем при всасывании 50 мг в сутки.

Дабигатрана этексилат. В инструкции кпрепарату²² для длительной профилактике тромбоэмболий при фибрилляции предсердий рекомендована доза 110 мг 2 раза в сутки. В рекомендациях Минздрава его рекомендуемая доза так же 110 мг 2 раза в сутки. В исследовании рандомизированной оценки длительной антикоагулянтной терапии (RE-LY, NCT00262600) доза Дабигатрана этексилата 150 мг, вводимая 2 раза в день, по сравнению с варфарином, снижает частоту инсульта, включая ишемический или неуточненный инсульт, с аналогичной общей частотой кровотечений, хотя частота желудочно-кишечных кровотечений была увеличена. Доза 110 мг, вводимая 2 раза в день, была связана со снижением частоты инсульта, аналогичной таковой при применении варфарина, но с меньшей частотой обильных кровотечений [91].

Однако, следует отметить, что последующие исследования реальной клинической практики с участием сотен тысяч больных показали, что все пероральные антикоагулянты достоверно реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения, чем варфарин [92].

Рекомендация: для профилактики тромбоэмболических синдромов при инфекции COVID-19, на всех этапах ее развития, связанных с активацией свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе – амбулаторно, используют следующие дозы прямых антикоагулянтов и кратность их приема, обеспечивающего относительную равномерность концентрации в крови:

a) прямые оральные антикоагулянты (НОАК):

• апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в сутки;
• ривароксабан (ксарелто) по 10 мг 2 раза в сутки;
• дабигатрана этексилат (прадакса) по 110 мг 2 раза в сутки.

b) гепариноподобные препараты:

• гепарин – 2,5 тыс ЕД 4 раза в сутки под кожу живота;
• далтепарин натрия — 200 Ме/кг массы тела;
• надропарин кальция – 0,3 мл 2 раза в сутки под кожу живота;
• фондапаринукс натрия – 2,5 мг 1 раз в сутки под кожу живота;
• эноксапарина – 0,2 мг 2 раза в сутки под кожу живота.

Изменения дозировок производятся согласно инструкции на препараты при наличии выраженной почечной недостаточности или малого веса, вне зависимости от возраста больного, беременности или наличия грудного вскармливания.

Феномен антикоагулянтной зависимости (C). У части пациентов при отмене антикоагулянтов или снижении их дозы развивается рецидив заболевания. Такие ситуации неоднократно наблюдались при острой фазе заболевания: в срок от 1-3 дне до недели имелся четкий рецидив всех проявлений болезни, включая лихорадку. Аналогично описывают ситуацию и больные с постковидным синдромом – спустя несколько дней после отмены антикоагулянтов симптоматика возвращается. Возврат к прежней дозировке антикоагулянтов является эффективным в отношении контроля основных симптомов. При острой форме требует пролонгации приема антикоагулянтов на протяжении еще 2-х недель. При постковидном синдроме иногда приходится принимать антикоагулянты несколько месяцев.

Противопоказания и риск кровотечений при применении прямых оральных антикоагулянтов (С).

Абсолютными противопоказаниями для назначения прямых оральных антикоагулянтов является наличие кровотечения, например из язвы желудка или 12-перстной кишки, геморроя. Для оценки риска кровотечения следует использовать шкалы. Так для оценки риска развития больших кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые принимают антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений, наиболее часто используют шкалу HAS-BLED (по начальным буквам учитываемых критериев: hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile international normalized ratio, elderly, drugs/alcohol concomitantly), разработанную в 2010 г группой ученых Маастрихтского университета под руководством Рона Пистерса [93].

Однако есть обоснованные данные, что нельзя рекомендовать использование шкалы риска для прогнозирования кровотечения из желудочно-кишечного тракта (наиболее частых геморрагических осложнений при применении прямых оральных антикоагулянтов, связанного с применением последних [94], во всяком случае HAS-BLED неправильно экстраполирована для прогнозирования риска желудочно-кишечных кровотечений. Эта шкала ориентирована на учет риска варфарина, который не эквивалентен прямым оральным коагулянтам. Более того, как минимум один параметр в этой шкале имеет прямое отношение к приему непрямых антикоагулянтов.

Следует отметить, что ни одна из существующих систем оценки кровотечений не одобрена Американской кардиологической ассоциацией, Американским колледжем кардиологов или Американским колледжем грудных врачей для оценки риска кровотечений. Американское общество эндоскопии желудочно-кишечного тракта в 2016 г. также не одобрило текущие системы оценки прогнозирования кровотечений [95].

Добавим, что шкала не учитывает «малых», клинически не значимых геморрагических осложнений – синяков на коже, носовых, геморроидальных и маточных кровотечений, которые проходят быстро и не требуют госпитализации и принятия других экстренных мер: эти геморрагические эпизоды просто не учитываются статистикойбольших баз данных, которая лежит в основе создания этой шкалы. Однако Европейское общество кардиологов одобряет использование системы HAS-BLED вместо HEMORR2HAGES из-за ее большей простоты [94].

Шкалы ATRIA и HEMORR2HAGES имеют переменные, аналогичные HAS-BLED, но не учитывают влияние сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов и требуют лабораторных и генетических маркеров для полной оценки риска. Ни одна из шкал не была разработана для прогнозирования не интрацеребральных кровотечений из-за низкой частоты кровотечений в популяции. Шкала Qbleed изучает риск внутричерепного кровоизлияния или верхнего желудочно-кишечного кровотечения как до, так и после начала терапии варфарином, но требует более 14 переменных для своего расчета и не позволяет прогнозировать кровотечения из нижних отделов кишечной трубки (наиболее частое место кровотечений при сердечной недостаточности), что делает ее клинически менее полезной. В целом, эти оценки кровотечений имеют умеренную прогностическую ценность для желудочно-кишечных кровотечений, несмотря на их повсеместное использование.

Наблюдательные исследования с использованием реальных национальных данных подтвердили, что пожилой возраст (старше 65 лет) является важным независимым фактором риска кровотечений, связанных с НОАК [94].

Сопутствующее назначение НПВП увеличивает кровотечение, вызванное оральными антикоагулянтами. Кроме того, НПВП может вызвать резкое ухудшение функции почек, затрудняя выведение НОАК и повышая концентрацию в плазме. Также следует проявлять осторожность при назначении НОАК одновременно с тиенопиридиновыми агентами или ингибиторами PAR-1, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.

Выявление модифицируемых и немодифицируемых факторов риска до назначения НОАК может быть полезным при формулировании стратегии минимизации риска для снижения риска желудочно-кишечного кровотечения, связанного с антикоагулянтами. Вот соображения о стратегии профилактики желудочно-кишечного кровотечения, экстраполированные из существующей литературы по антитромботическим и антикоагулянтным препаратам. Такие клинические подходы следует рассматривать как рекомендации, основанные на здравом смысле. Часть этих рекомендаций принесут пользу пациенту, которому назначают НОАК. Необходимо контролировать список лекарств пациента и оценивать употребление пищевых и травяных добавок (хрен обыкновенный, гинкго, имбирь, малина и др.). При использовании противовирусной терапии возникает опасность влияния ее на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так у 12 больных с COVID19, получающих дабигатрана этексилат и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагулянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до начала противовирусной терапии [96].

Инструкции к апиксабану, например, и клинические рекомендации по применению антикоагулянтов при фибрилляции предсердий разных стран, предлагают разные подходы к решению проблемы совместного применения апиксабана с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp., так как метаболизм осуществляется, главным образом, изоферментом цитохрома Р-450 (CYP3A4). Кроме того, апиксабан является субстратом эффлюксных («выкачивающих» из клетки) транспортных белков P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Возможно применение апиксабана противопоказано у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы CYP3A4 и P-gp, такие как азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол) и ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) или кларитромицин [97].

Интересно, что совместного применения апиксабана ингибиторами CYP3A4 и P-gp следует избегать в том случае, когда пациент принимает апиксабан по 2,5 мг 2 раза в день, а если пациент принимает апиксабан по 5 мг или по 10 мг 2 раза в день, то совместный прием апиксабана с этими препаратами допускается, но дозу апиксабана следует снизить на 50% – до2,5мг и 5мг 2 раза в день, соответственно. Не исключено, что снижение дозы апиксабана до 2,5 мг 2 раза в день целесообразно так-же у пациентов, которые одновременно получают другие ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp, такие как дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил и хинидин, но в тех случаях, когда клиренс креатинина <70-80 мл/мин/м.кв. Для предотвращения ухудшения функции почек и нарушения выведения НОАК следует рекомендовать обезболивающие и антипиретики, не являющиеся НПВП, например, метамизол натрия. Особо надо обратить внимание на необходимость отмены любых препаратов с антиагрегантным действием, в том числе нестероидных противовоспалительных средств. Об этом пишут многие авторы: хотя сильные кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий наблюдались реже при приеме апиксабана в дозе 5 мг два раза в день, чем при применении варфарина, применение той же дозы апиксабана по сравнению с плацебо приводило к увеличению кровотечений у пациентов с острой коронарной болезнью сердца, если они получали одновременно аспирин и клопидогрел [98].

Тестирование на Helicobacter pylori и его элиминация у пациентов с язвой желудка в анамнезе рекомендуется перед началом хронической терапии НОАК у кардиологических пациентов и, вероятно, уместна у пациентов, которым требуется пожизненная антикоагулянтная терапия с помощью НОАК. Инфекция H. pylori в анамнезе связана с четырехкратным риском желудочно-кишечного кровотечения среди пациентов с мерцанием предсердий, которым назначают дабигатрана этексилат. Данных по увеличению риска у больных с короткими курсами применения НОАК нет.

При наличии в анамнезе кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта необходимо назначать ингибиторы протонной помпы, что эффективнее антигеликобактерной терапии. Ингибиторы протонной помпы не снижают антикоагулянтный эффект. Однако ингибиторы протонной помпы не способны предотвращать эрозивно-язвенные поражения нижних отделов ЖКТ, ассоциированных с приёмом антиагрегантов. Применение ингибиторов протонной помпы повышает риск развития энтеропатии, может усиливать повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника, особенно при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами и провоцировать развитие кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта [99, 100, 101].

Для защиты слизистой от повреждающего воздействия антитромботических препаратов на всем протяжении желудочно-кишечного тракта назначают гастропротекторы, имеющих отличный от ингибиторов протонной помпы механизм действия [102]. Одним из них является ребамипид²³ (первый препарат в РФ — Ребагит), сочетающий свойства гастро- и энтеропротектора [103].

Он восстанавливает защитный барьер слизистых на всем протяжении кишечной трубки, но и других слизистых оболочек, включая количественный и качественный состав слизи дыхательных путей. Ребамипид обладает потенциалом для снижения воспаления в легких с сохранением альвеолярного эпителия путем ингибирования эпидермального фактора роста и уменьшением содержания провоспалительных цитокинов, это позволяет рекомендовать ребамипид пациентам с COVID-19 [104, 105].

Дивертикулярное кровотечение, связанное с НОАК, является не редким явлением. К пятидесятилетию более 15% пациентов страдают дивертикулезом. Значительное количество активного апиксабана, ривароксабана выделяется с фекалиями и может оказывать местное антикоагулянтное действие на уязвимые ткани: дефекты слизистой оболочки, дивертикулез. Пациентов с известным дивертикулезом следует проконсультировать относительно симптомов и признаков дивертикулярного кровотечения. Можно рекомендовать использование слабительных или клетчатки для уменьшения запоров и обострения дивертикулярных осложнений.

Оценить степень выраженности геморроидального кровотечение самостоятельно пациенту бывает трудно, поэтому следует обращать его внимание, на то, что кровотечением является факт окрашивания в красный цвет воды в унитазе при дефекации. При этом прожилки крови в каловых массах по имеющемуся опыту характерны для этой инфекции и не являются основанием для отказа от приема антикоагулянтов.

Обильность менструации, если они более выраженные, чем обычно, является причиной прекращения приема препарата на 2-3 дня, если интенсивность их обычная — то прием можно продолжить в полной дозе.

Существуют различные методы создания шкал. Один подход — когортные статистические исследования без изучения собственно больных. При этом в них не попадают клинически малозначимые события, не отражающиеся в статистике. Второй подход – изучение клинических особенностей течения заболевания и развития осложнений и консенсусе специалистов. Такова, например, всем известная общеупотребительная шкала оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний, где ранговые значения были расставлены экспертами произвольно. В связи с эти МГНОТ предлагает свою оценку риска кровотечений при назначении НОАК (табл. 12.2.2), которая совмещает в себе как клинические признаки и данные лабораторных исследований, так и демографические данные и основывается на здравом смысле и учитывает, кроме прочего, рекомендации O.W. Rutherford, C. Jonasson, W. Ghanima et al. [106].

Таблица 12.2.2

Шкала МГНОТ риска кровотечения

при начале приема прямых оральных антикоагулянтов

в профилактических дозах

Рекомендация (C): при назначении прямых антикоагулянтов следует оценивать риск развития кровотечений по Шкале МГНОТ и в случае риска в 50% и выше следует воздержаться от их назначения до купирования симптомов кровотечения (спонтанно или с применением гемостатических средств, включая СЗП).

Свежезамороженная плазма. Хорошо известно о гепаринорезистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем, разные ее проявления – от клинической неэффективности до банального отсутствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом ошибочно рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е годы ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500-900 мл ежедневно (или, по другим данным — 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока. Струйное введение СЗП направлено на изменение баланса в системе гемостаза.

У нас имеется ограниченный опыт введения СЗП в объеме 300-800 мл в течение 2-5 дней при одновременном проведении антикоагулянтной терапии и пульс-терапии глюкокортикостероидами. Только подключение СЗП привело к перелому в проградиентном течении заболевания [107].

Рекомендация (С): всем больным с тяжелым течением инфекции COVID-19 показано переливание свежезамороженной плазмы в объеме 600-900 мл 2-3 дня подряд.

Глюкокортикостероиды и другие ингибиторы воспаления. Снижение активности системной воспалительной реакции — «цитокинового шторма» является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID–19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких²⁴ ²⁵. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 7 (3.06.2020)]. У пациентов со средне-тяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.

В тоже время международные рекомендации долгое время не рекомендовали рутинное применение ГКС, обосновывая эту рекомендацию отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [108, 109] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако, этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с COVID19 связан с применением низких доз метилпреднизолона.

При среднетяжелом течении заболевания в острой фазе при отсутствии эффекта от антикоагулянтной терапии (сохраняющаяся лихорадка выше 38,5º С на протяжении 3-5 суток, обычно – выраженная слабость, нарушения сна) достаточно применения относительно небольших доз стероидов, эквивалентным 30 мг преднизолона в сутки. Препарат принимаю перорально однократно утром. Длительность приема – 3-5 дней. При отсутствии эффекта на 3 сутки от начала приема дозу можно увеличить до 60 мг преднизолона (или иного стероида в эквиваленте).

В стационарный условиях у тяжелых больных с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в)²⁶. Глюкокортикостероиды позволяют «удержать» пациента на самом важном этапе – когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5-10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений.

Упреждающая противовоспалительная не стероидная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;5) уровень ИЛ-6 > 30 пк/мл. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС — пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [110].

Рекомендация (С): всем больным с продолжающейся в острой фазе заболевания лихорадкой длительностью более 3-5 дней в среднетяжелой степени заболевания необходимо применение глюкортикостероидов эквивалентно 30 мг преднизолона per os 1 раз в сутки утром одномоментно на протяжении 3-5 дней; если нет эффекта – доза глюкортикостероида увеличавается в 2 раза на 2-3 дня; при внутримышечном введении доза увеличивается в 2 раза, при внутривенном – в 3 раза по сравнению с таблетированными препаратами; отмена препарата – сразу; при тяжелом течении заболевания – проведение пульс терапии метилпреднизолоном внутривенно до 1000 мг 2-3 дня подряд.

Плазмаферез. Этот метод рутинно используется при лечении практически всех тяжелых инфекций как вирусной, так и бактериальной природы, включая сепсис. Сообщения об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят обычно характер сообщений о случаях лечения. Так об эффективности плазмафереза сообщает [111]: у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии), не смотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокртикостероиды по 4 мг дексаметазона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: серез 2 недели у 5 пациентов не было никаких проблем, и 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.

В Методических рекомендациях «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель 2020) имеются указание на необходимость применения плазмафереза: «233. У пациентов с НКИ COVID-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией.

Комментарий. Плазмообмен – плазмаферез с объемом эксфузии плазмы > 70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% – поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоциатрного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа H1N1.

У пациентов с НКИ COVID-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций.

Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плазмообмена могут быть выполнены селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофильтрация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлейкин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтрации – крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вирус-содержащие частицы».

Нужно отметить, что новелла плазмафереза в этих рекомендациях, да и в других публикациях не увязана с ДВС-синдромом, хотя он упоминается в перечислении показаний. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванный, в том числе, чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, является обоснованием мнения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того, как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.

Начиная с версии 7 Временных методических рекомендаций Минздрава России²⁷, плазмаферез отнесен к процедурам, которые желательно выполнять у больных с COVID-19: «5.6.7 Экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция. У пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID‐19 показанием к экстракорпоральному лечению является прогрессирующая дыхательная недостаточность и/или полиорганная недостаточность. Рекомендуется рассмотреть возможность применения: … – плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП) или селективной плазмофильтрации при отсутствии достаточного объема СЗП –– при наличии признаков синдрома активации макрофагов, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии. При плазмообмене наряду с СЗП от обычных доноров рекомендуется рассмотреть применение СЗП от доноров‐реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции COVID‐19 в дозе, не превышающей 20 мл/кг в сутки».

Имеются устные сообщения об эффективном применении плазмафереза у ряда больных при остром COVID-19 в Брянске, Тольятти, Санкт-Петербурге, других городах России. Так, например, из 11 пациентов с 80% поражением лёгких у 4 отмечали отчетливый эффект на 2-е сутки после плазмафереза. Сатурация на ПФ повышалась до 94%, с 87, потом держалась 89 и выше²⁸. Вместе с тем отмечено, что пламазмаферез доступен не во всех клиниках, в некоторых местах его проведение встречает сопротивление со стороны отдельных врачей и администраторов.

Есть ряд описаний казуистических случаев эффективного применения плазмафереза, краткое изложение мы считаем необходимым привести. В сообщении [112] приводится случай пациент П., 33 года, который заболел Covid1 14.04.2020. Госпитализирован 21.04, с температурой 39ºС, СРБ — 44,6 мг/л, ферритин — 2540 мкг/л, D-димер 1,41 мг/л. Антикоагулянты не получал. С 23.04 одышка до 30/мин, SpO2 при оксигенотерапии 5 л/мин, не более 88% в прон-позиции, КТ – отрицательная динамика. Назначено: тоцилизумаб 400 мг, метипред по 1000 мг/сут внутривенно в течение 3 сут; терапевтический плазмообмен (объем удаления/замещения СЗП 4000 мл), эноксапарин натрия по 0,8 мг 2 раза/сут; — SpO2 94%. Переведен на ИВЛ без улучшения сатурации. 24.04 нормальная температура, на КТ отрицательная динамика с тотальным поражением легких; снижение СРБ — 15 мг/л, ферритин до 1140 мкг/л. А уже 25.04.2020 отмечалось значительное улучшение. Седация прекращена, режим вентиляции изменен на вспомогательный — спонтанный (SPONT). С 27.04.2020 вновь появилась гипертермия до 38,6°С, которая не отмечалась с 24.04.2020; уровень прокальцитонина составил более 2 нг/мл, наблюдался резкий рост лейкоцитоза до 16,9 со сдвигом формулы влево, на КТ – развитием пневмонии. Изменена антибактериальная терапия. К 05.05 продолжается только антикоагулятная профилактика. Лабораторно все показатели в пределах референсных значений. 12.05.2020 выписан из стационара.

Обсуждаются самые разные причины аутоиммунных состояний при COVID-19. Ashwin A. Pinto et al. [113] приводит примерженщины 44-лет с постепенным нарушением координации движений правой руки через 7 дней после появления респираторных призанков COVID-19 (ПЦР+). Еще через 48 часов у пациента возникли трудности с поиском слов и прогрессирование слабости правой руки. Неврологическое исследование выявило легкую дисфазию, нарушения зрения и чувствительности, а также слабость в правой руке и ноге. На груди с обеих сторон были проявления а кожного васкулита. В анализах крови изменений не было. На 6 день была начата терапия внутривенно метилпреднизолоном по 1 г в день в течение 5 дней подряд с последующим пероральным приемом преднизолона 60 мг в день без противовирусного лечения COVID-19. На 8-й день проведен плазмаферез в объеме 3,5 литра, ежедневно на протяжении 5 суток. Наблюдалось быстрое клиническое улучшение неврологического дефицита: стала нормальной речь, появилась почти полная сила в правой руке и ноге, отсутствие визуального или сенсорного невнимания к 18 дню. МРТ сканирования мозга на 17 день (панель C и F) показала остаточный вазогенный отек белого вещества, но не обнаружила остаточных изменений периваскулярного контраста (рис. 12.2.1). Через две недели после выписки из больницы результат теста на антитела к антимиелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG), сделанные при госпитализации, был положительным.

12.3 Симптоматическая терапия

Симтоматическая терапия разнообразна, однако имеются некоторые специфические подходы, обусловленные особенностями развития этой инфекции и поражением регуляторных систем. К таким специфическим проявления, терапия которых разработана, следует отнести:

• гипертермию;
• артериальную гипертонию;
• пароксизмальную тахикардию;
• диарею;
• нарушения сна;
• психоэмоциональные нарушения;
• головокружения.

Гипертермия до 38,5º С не требует медикаментозной коррекции. При плохой переносимости температуры свыше этого значения можно применять метамизол натрия (А). Известно, что парацетамол обычно не эффективен при лихорадке у больных с инфекцией COVID-19, а избыточные его дозы – гепатотоксичны (E). Вместе с тем, метамизол натрия (анальгин) – препарат с центральным антипиретическим эффектом (воздействует на установочную точку) и практически безопасен: частота гаптенового агранулоцитоза при его применении не выше, чем при применении других лекарственных средств (B) [116].

Артериальная гипертония бывает весьма выраженной, цифры АД достигают периодически 300/120 мм рт.ст. Это касается как острой фазы инфекции, так и постковидного синдрома. Одновременно наблюдается непостоянство цифр АД, нередко выскоие цифры перемежаются с низкими или нормальными. В связи с этим применение обычных схем терапии гипертонии представляется невозможным. В случае, если больной уже принимает какие-либо гипотензивные препараты следует оставить базовую терапию и добавить препараты короткого действия, например каптоприл по 1 таблетке 3-4 раза в сутки (А). Обычно удается контролировать давление такой схемой. В некоторых случаях, когда высокое АД сохраняется 2-3 дня следует добавлять торасемид по 5-20 мг под контролем диуреза и уровня АД.

Отмена антигипертензивной терапии способствует повышению риска смерти от COVID-19 инфекции в остром периоде в 2-4 раза [117]. Одним из самых часто-применяемых препаратов для лонготудинального лечения гипертензии явялется селективный β-блокатор бисопролол (конкор, https://www.vidal.ru/drugs/concor__411). Применение антагонистов кальциевых каналов, но не других антигипертензивных препаратов, на догоспитальном этапе у пациентов артериальной гипертензией ассоциировалось со значимым снижением летальности от COVID-19 (1.95% vs. 5.85%, risk ratio [RR]: 0.32, 95% confidence interval [CI]: 0.13–0.76, χ2 = 7.61, P = 0.0058) [118]. Применение комбинированного сочетания селективного β-блокатора (бисопролол) и дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов (амлодипин) при артериальной гипертензии расширяет возможности терапии гипертонии в постковидном периоде. NICEрекомендует β- блокаторы при нескольких синдромах постковидного периода, включая стенокардию²⁹, нарушения сердечного ритма³⁰, и острый коронарный синдром³¹. Для усиления антигипертензивного и антиангинального эффекта рациональна комбинация бета-адреноблокаторов и дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов, предпочтение следует отдавать фиксированным лекарственным формам.

Пароксизмальная тахикардия чаще встречается у больных с постковидном синдромом. Частота сердцебиения достигает 180 ударов в минуту. При этом тщательное обследование не выявляет у больных патологии миокарда. Нередко наблюдается постуральная тахикардия: появляется при переходе из горизонтального в вертикальное положение. Оптимальным средством купирование тахикардии является назначение ивабрадина 5 мг (кораксан) (В) по 1 таблетке 2 раза в сутки³². Обсуждается использование селективных бета1-адреноблокаторов (бисопролол), учитывая его сопряженное действие на тахикардию, артериальную гипертонию и антиангинальный эффект³³.

Фибрилляции предсердий при COVID-19 проводится исходя из общих клинических рекомендаций [105]. Купирующая терапия пароксизмов аритмии осуществляется дифференцировано в зависимости от стабильности гемодинамических показателей и вида нарушений сердечного ритма. У больных со стабильной гемодинамикой для восстановления синусового ритма при пароксизме фибрилляции предсердий рекомендованы к использованию препараты IC и III класса [119, 120, 121]. Пациентам без признаков тяжелой органической патологии сердца и с сохраненной систолической функцией левого желудочка показано применение пропафенона – Пронанорм [122]. Фармакодинамика пропафенона³⁴ позволяет назначать препарат в таблетированной форме в виде нагрузочной дозы 450-600 мг и использовать его в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом, что снижает необходимость в госпитализации больных с COVID-19. Высокая эффективность и безопасность пропафенона (Пропанорма) в купирующей терапии фибрилляции предсердий была продемонстрирована в многоцентровом клиническом исследовании “Прометей” [123].

Неотложная терапия при пароксизме фибрилляции пердсердий у пациентов с сердечной недостаточностью или низком артериальном давлении должна проводиться с назначением инфузии амиодарона, при нестабильной гемодинамике проводится электрическая кардиоверсия. Лечение желудочковой тахикардии включает внутривенное введение бета-блокаторов, амиодарона или проведение электроимпульсной терапии и сердечно-легочной реанимации.

Для удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий у пациентов без грубой органической патологии сердца и больных с гипертонией рекомендованы антиаритмические препараты IС класса, в первую очередь пропафенон. При наличии грубой структурной патологии сердца рекомендованы препараты III класса, у пациентов сердечной недостаточностью препаратом выбора является амиодарон. Необходим обязательный мониторинг ЭКГ с возможной коррекцией дозы лекарственных препаратов. Прогноз пациентов зависит от вида нарушений сердечного ритма и тяжести течения COVID-19. У больных с острым COVID-19 легкой и средней степени тяжести прогноз благоприятный. У пациентов с тяжелым течением острогоCOVID-19 появление аритмий значительно ухудшает прогноз [124].

Диарея встречается достаточно часто как при острой инфекции, так и при постковидном синдроме. Она, чаще всего, не связана с поражением кишечника и не обусловлена дисбактериозом (хотя такая ситуация возможна у больных, получавших антибиотики в острую фазу болезни). Для купирования диареи используется лоперамид (А) 2 мг³⁵. Препарат принимается в дозе 4 мг сразу после дефекации, далее – по 2 мг после каждой дефекации, максимальная суточная доза – 16 мг.

Нарушения сна довольно распространенная и мучительная жалоба у этой группы пациентов. Больным предлагается несколько подходов, включающих как медикаментозные, так и немедикаментозные технологии. Исключается прием чая за 5-6 часов до отхода ко сну (С). В случае, если больной просыпается ночью и не может уснуть (обычное время – около 4 часов ночи, что, видимо, соответствует каким-то биоритмам и требует отдельного изучения) предлагается встать, почитать книгу или поработать за компьютером минут 30-60, а затем лечь вновь и «доспать» остаток ночи (C). Для улучшения процесса засыпания рекомендуется мелатонин 3 мг³⁶ 1 раз/сут за 30-40 минут до сна (С).

Тразодон (Триттико)³⁷, широко используется при бессоннице из-за отсутствия ограничения допустимой продолжительности использования и отсутствия риска развития лекарственной зависимости [125] . Тразодон уменьшает время засыпания и количество ночных пробуждений, восстанавливая физиологическую архитектуру сна [126]. Для коррекции нарушений сна у больных с постковидным синдромом рекомендуется применять тразодон по 50 мг за 30–60 минут до сна. При необходимости доза может быть увеличена до 150 мг.

Депрессивные состояния, тревожность, нарушения настроения являются частыми признаками заболевания как в острую его фазу, так и постковидном синдроме. В случае бессонницы и наличия сопутствующей депрессивной симптоматики суточная доза Триттико может быть постепенно увеличена до 300 мг на ночь либо разделенных на 2 приема. При депрессии с тревогой или без нее рекомендуемым темпом титрования дозы тразодона является ее повышение на 50 мг/сут каждые 3–4 дня. Альтернативной схемой, при хорошей переносимости, является увеличение суточной дозы до 300 мг уже со второй недели лечения. В случае, если пациент хорошо переносит применение препарата в дневное время, суточная доза может быть распределена на несколько приемов. Седация, возникающая у некоторых пациентов в начале терапии тразодоном, обычно является транзиторной и чаще всего возникает после приема дневной дозы. В этом случае может быть рекомендовано назначение всей суточной дозы 300 мг в один прием на ночь. В связи с замедленным метаболизмом тразодона у пожилых пациентов суточная доза может быть снижена вдвое³⁸.

Для купирования проявлений тревоги, в том числе сопровождающихся вегетативными проявлениями, усталостью, апатией, рекомендовано использование дневного анксиолитика и вегетокорректора тофизопама (Грандаксин)³⁹ по 50-300 мг/сут, средняя терапевтическая доза – 150 мг/сут (В). При длительном применении тофизопам не вызывает развитие физической или психической зависимости. Тофизопам не обладает седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Препарат не оказывает неблагоприятного действия на память, психомоторную и когнитивную функцию, но обладает умеренной стимулирующей активностью [127].

Головокружение – обычное проявление поражения головного мозга. Часто связано с вестибулярными нарушениями. Врачу часто трудно различить эти две формы головокружения. Для купирования головокружения рекомендуется применение бетагистина⁴⁰ в стуточной дозе 48 мг (В) [128].

12.4 Лечение инфекции COVID-19 в зависимости от стадии заболевания

Профилактика. Профилактическое лечение в настоящем документе подразумевает не профилактику инфекции (это отдельная тема, не имеющая в настоящее время убедительных подтверждений), а профилактику развития осложнений – «цитокинового шторма» и следующего за ним «воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо». Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции COVID-19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов (дипиридамол 25 мг 3 раза в сутки, эта профилактическая терапия при респираторных инфекциях прописана в инструкции на препарат⁴¹, зарегистрированной в Российской Федерации и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за час до еды 2 раза в сутки. Включение дипиридамола целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза [129] без значительного увеличения риска кровотечений.

Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития осложнений заболевания: пожилые, страдающие разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, лица с выраженным ожирением и т.д.

Эффективность профилактического приема прямых оральных анткиоагулянтов при COVID-19 возможно оценить в группах, получающих постоянно эти препараты с целью профилактики тромбоэмболии, в первую очередь – при фибрилляции предсердий. Первая подобная работа – когортное ретроспективное исследование было выполнено в Швеции [130]. Была оценена частота развития болезни и ее течение у 103 703 человек с фибрилляцией предсердий, получающих НОАК при сравнении с 36 875 больных с фибрилляцией предсердий не получающих НОАК. Возраст в первой группе составил 73.6 +/-7.6 лет, во второй — 66.4 +/-10.5, иначе говоря, разница составляла 7 лет. В работе представлены и другие существенные отличия в сравниваемых группах: Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 23.6% в первой группе и у 19.9% во второй, однако уже частота сердечной недостаточности различается в 2 раза — 25.6% в первой и 12.0% во второй группе. Более, чем в 2 раза различается частота ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак: 17.0% и 7.7% соответственно, тогда как частота геморрагического инсульта в группах сопоставима. Косвенно несопоставимость групп подтверждается частотой использования тех или иных препаратов: антиагреганты у 4,9% в первой группе и 28% — во второй (более, чем пятикратные различия), ингибиторы АПФ и сартаны у 62,7% в первой группе и вдове реже во второй – 36,2%. Диуретики использовались у 39,9% в первой группе и у 16,1% — во второй (тоже разница практически в 2 раза). Бета блокаторы – 80,5% и 51,6%, метформин 13,5% и 7,7% соответственно. Таким образом очевидно, что первая группа представлена больными существенно более старшего возраста с большим числом серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета.

По критерию «поступление» в отделение интенсивной терапии или «смерть» из-за COVID-19 группы оказались сопоставимыми, тогда как можно было бы ожидать более тяжелых исходов в первой группе больных. Справедливости ради надо заметить, что авторы делают обратный вывод: использование НОАК не было связано со снижением риска госпитализации по поводу COVID-19 по сравнению с неиспользованием НОАК при фибрилляции предсердий.

Работа с похожим дизайном (два когортных исследования), выполненных от имени Национальной системы Великобритании (NHS England) [131]. Исследование 1 включало 70 464 человека с фибрилляцией предсердий (из них 52 416 получали антикоагулянты и 18 048 их не получали), исследование 2 — 372 746 человек с неклапанной ФП (из них 92 339 получали варфарин и 280 407 – НОАК). Критерии оценки результатов: время ПЦР тестирования на SARS-CoV-2, положительный результат ПЦР, госпитализация в связи с COVID-19, смерти от COVID-19 или смерти без COVID-19.

В исследовании 1 не было разницы в частоте тестирования на SARS-CoV-2, при использовании антикоагулянтов и при неиспользовании. Одновременно выявлен более низкий риск положительного результата теста на SARS-CoV-2 и развития COVID-19 при использовании антикоагулянтов по сравнению с неиспользованием. В группе 2 наблюдался более низкий риск смерти от COVID-19 в группе, получающих варфарин, по сравнению с НОАК. Аналогичные ассоциации были обнаружены для всех других исходов. Авторы делают вывод, что среди людей с фибрилляцией предсердий, у тех, кто получал оральные антикоагулянты, был более низкий риск получения положительного результата теста на COVID-19 и тяжелых исходов COVID-19, чем у лиц, не принимавших антикоагулянты, что можно объяснить эффектом антикоагулянтов в предотвращении тяжелых исходов COVID-19 или более осторожным поведением, ведущим к снижению риска заражения. Не было доказательств более высокого риска тяжелых исходов COVID-19, связанных с варфарином, по сравнению с НОАК у людей с неклапанной ФП.

Данные работы указывают на возможность ранней профилактики осложнений инфекции COVID-19 с применением оральных антикоагулянтов в группах повышенного риска развития таких осложнений.

В рекомендациях МГНОТ предлагалось с целью профилактики осложнений использование сулодексида, так как это препарат обладает плейотропными свойствами в эндотелии сосудов и как минимум по одному показанию имеет высокий уровень доказательств [1, 132]. В настоящее время имеется как минимум 1 одноцентровое амбулаторное рандомизированное контролируемое исследование об эффективности этого подхода [133]. В исследование включили 243 пациента с высоким риском тяжелого прогрессирования COVID-19 из-за хронических сопутствующих заболеваний в течение 3 дней после появления клинических симптомов. Больные в группе 1 (124 пациента) перорально получали сулодексида по 500 LRU 2 раза в день в группе 2 плацебо (119 пациентов). Оценивалась эффективность по критериям: необходимость и продолжительность госпитализации, потребность и продолжительность кислородной поддержки.

В группе 1 через 21 день наблюдения потребовалась госпитализация у 22 пациентов, в группе 2 у 35 из 119 [разница достоверна, относительный риск (ОР), 0,6; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,37-0,96; р = 0,03]. В группе 1 меньшему количеству пациентов требовалась кислородная поддержка [30% против 42%; RR, 0,71; 95% ДИ, 0,5: 1; р = 0,05], и на меньшее количество дней (9±7,2 в группе сулодексида против 11,5±9,6 в группе плацебо; р = 0,02). Не было различий в продолжительности пребывания в больнице. Таким образом, сулодексид показал свою эффективность при применении на ранних стадиях болезни.

Острая фаза COVID-19. В острой фазе болезни антикоагулянтная терапия показана всем больным с наличием симптомов заболевания. Эта терапия позволяет избежать развития многих осложнений заболевания и его прогрессирования. Ниже частично воспроизведены рекомендации из (рекомендаций МГНОТ 1.1.), скорректированные опытом ведения пациентов на протяжении года с момента их выхода.

Лечение у больных с легкой степенью заболевания – с температурой в пределах 38ºС градусов, не имеющих клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ, ферритин, фибриноген, Д-димер) и гемостаза применяется терапия профилактическими дозами прямых оральных антикоагулянтов: апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки, ривароксабан по 10 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат по 110 мг 2 раза в день. Это лечение проводится преимущественно амбулаторно. Нет оснований изменять терапию у больных, ранее получающих эти препараты с целью профилактики тромбоэмболизма.

Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулаторно и, реже, в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38ºС в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие диареи, высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген, D-димер – если применимо), повышение уровня РФМК, снижение показателей фибринолиза. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

При амбулаторном лечении назначают апиксабан 5 мг 2 раза в сутки, или ривароксабан 10 мг 2 раза в сутки, или Дабигатрана этексилат по 110 мг 2 раза в день. В стационаре все больные должны получать НОАК в указанных выше дозах, или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах, или гепарин в соответствие со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано.
Низкомолекулярные гепарины назначаются пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, а при меньше 30 мл/мин – нефракционированный гепарин. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности.

При проведении терапии гепаринами необходимо проводить оценку уровня тромбоцитов в первые 3-4 дня терапии. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения рассматривается у пациентов с колебаниями тромбоцитов в сторону выраженного их снижения от нормы или при гепаринорезистентности. В этом случае возможно применение фундапаринокса.

При отсутствии эффекта от антикоагулянтной терапии в течение 3-5 суток (основной клинический ориентир – продолжающаяся лихорадка свыше 38,5ºС, на фоне приема антипиретиков, таких– примерно 10% от общего числа амбулаторных больных) необходимо дополнительное назначение глюкокортикостероидных гормонов в виде таблеток – преднизолон 30 мг в сутки или метилпреднизолон 24 мг в сутки. Вся доза принимается однократно утром после еды. Если на протяжении 2 суток остается лихорадка, дозу гормонов увеличивают вдвое (60 и 48 мг соответственно), так же прием однократно в сутки. Желательно избегать внутривенных назначений гормонов, если же препараты назначаются внутривенно, то доза должна быть увеличена в 3 раза от таблетированной. О преимуществах дексаметазона не известно. Длительность терапии – 3-5 суток, после достижения эффекта (нормализация температуры) препараты отменяют сразу.

Эффективность амбулаторной терапии оценивается нами как 94,4% (при анализе 412 пациентов, получавших антикоагулянтную терапию «в полной дозе» не менее 2 недель и, при необходимости, гормональную терапию описанную выше), еще у 3,74% имеется положительная динамика, у 1,87% больных не былоэффективности терапии.

Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%, или PaO2/FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Одышка может быть следствием внелегочных поражений, например – регуляторных структур. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок.

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. Им должна быть обеспечена вспомогательная кислородная поддержка за счет постоянной инфузии кислорода, дополнительно используется прон-позиция, улучшающая оксигенацию. Госпитализация не всегда бывает возможна в силу различных, в первую очередь – административных — причин, и имеются сообщения об организации терапии таких больных в домашних (амбулаторных) условиях – «реанимация на дому». Всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе — гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время показана лучшая эффективность профилактических доз гепаринов перед лечебными – такие исследования продолжаются [90]. У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может существенно влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Это выраженное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений [96].

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией ковид19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней [88].

Свежезамороженная плазма показана всем тяжелым и крайне-тяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания. Обычно СЗП переливается струйно в дозе 500-900 мл ежедневно (или, по другим данным — 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока.

Отдельное показание — введение СЗП с целью гемостаза. Она вводится в больших объемах при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями – носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда – под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора VIIa, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.

Глюкокортикостероиды и противовоспалительные препарты. У тяжелых больных рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки внутривенно в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в).

У пациентов со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев:
1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.);
2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ;
3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л;
4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;
5) уровень ИЛ-6 >30 пк/мл. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС — пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [110].

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:

• сохраняющаяся лихорадка выше 38-39°С в течение 5-7 дней;
• появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной̆ недостаточности на фоне проводимой терапии;
• быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ;
• нарастание уровня СРБ, нарастание уровня РФМК, D-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л (самостоятельное показание), ферритина, других маркеров восапления;
• неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) не смотря на трансфузии СЗП и применения пульс-терапии стероидными гормонами;
• появление или нарастание полиорганной недостаточности;
• отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе – дыхательной системы, почек;
• проявления васкулита, в том числе – с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия, поперечный миелит и др.);
• гемодинамический (септический) шок.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.

Реконвалесценты – пациенты, переболевшие инфекцией COVID-19 в острой форме. Если никаких признаков заболевания нет – такой больной является выздоровевшим от инфекции.

В настоящее время нет точных градаций и признаков, которые позволили бы отнести каждого пациента к группе выздоравливающих. Для выздоравливающих, которые были госпитализированы, и для негоспитализированных в процессе болезни пациентов могут быть применены различные критерии для отнесения их к группе реконвалесцентов. Решение о переводе пациента в группу реконвалесцентов принимает врач, обращая внимание на следующие признаки:

• нормализация температуры тела;
• улучшение (нормализация) показателей оксигенации крови;
• при наличии – позитивная динамики рентгенологической картины (КТ);
• улучшение показателей воспалительной реакции и нарушения свертывания крови;
• нет признаков поражения нервной системы.

Период реконвалесценции является периодом амбулаторного ведения пациента. По данным и рекомендациям госпиталя «Горы Синай» (Нью Йорк) в этот период у всех больных сохраняется риск тромбоэмболических осложнений и требуется проведение антикоагулянтной терапии, как и при прочих рисках ТЭЛА минимум на протяжении 2-х недель после исчезновения основных симптомов заболевания – температуры, выраженной слабости, головной боли и др. Одновременно, риск ТЭЛА увеличивается при наличии обычных для этого состояния коморбидных заболеваниях – сахарном диабете, сердечной недостаточности, гиподинамии, опухолевом процессе и др. и может потребовать пролонгации антикоагулянтной профилактики на месяц и более. В настоящее время нет консенсуса о сроках проведения (окончания) антикоагулянтной терапии (профиактики) у реконвалесцентов.

Проведение профилактических для ТЭЛА режимов соответствует общепринятым: новые оральные антикоагулянты. Контроль за системой свертывания крови не требуется.

Постковидный синдром – если специфические признаки заболевания (см. раздел Образ болезни) остаются – обсуждается длительное течение COVID-19; если симптомы заболевания сохраняются более 3 месяцев — обсуждается постоквидный синдром. Не смотря на то, что постковидный синдром у больного может быть с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19, с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса, с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций) и без лабораторного и инструментального подтверждения, терапевтические подходы должны быть стереотипными, так как они основаны на представлениях о патогенезе заболевания, а клинико-лабораторные проявления у конкретного больного зависят от огромного числа факторов, которые в настоящее время не возможно учесть.

Постковидный тромбоваскулит нервной системы и постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков предлагается лечить по одинаковой схеме. Подходы к терапии в оба периода заболевания (продолженный ковид и постковидный синдром) не различаются. Используются прямые оральные антикоагулянты в описанных выше дозировках. Для их назначения не требуются дополнительные исследования, однако полезно оценить маркеры воспаления (СРБ, фибриноген, ферритин, Д-димер) и внутрисосудистой коагуляции (РФМК). Последний маркер изменяется в 3 раза чаще в этой группе больных, чем воспалительные маркеры.

Длительность применения антикоагулянтов обычно не менее 1 месяца. В этот период значительно уменьшаются клинические проявления заболевания. Эффективность терапии антикоагулянтами оценивается нами как 73,2% (при анализе 219 пациентов, получавших антикоагулянтную терапию «в полной дозе» не менее 2 недель), еще у 11,3% имеется положительная динамика. У 15,5% больных нет достаточной эффективности терапии. Однако, у части пациентов следует пролонгировать антикоагулянтную терапию, иногда – на несколько месяцев, так как ее отмена приводит к рецидивам заболевания.

При отсутствии положительной динамики при применении антикоагулянтов на протяжении 2-3 недель (при оценке с применением формализованных подходов и шкал) назначается гормональная терапия с использованием преднизолона в дозе 30 мг в сутки (вся доза принимается утром), или метилпреднизолон 24 мг в сутки (С). Продолжительность лечения – 2-3 недели до достижения позитивного эффекта. При коротком курсе преднизолон (метилпреднизолон) можно отменять быстрее, сразу, так как при этом не развивается недостаточность функции надпочечников и синдрома отмены не бывает. Однако, если есть опасения развития синдрома надпочечниковой недостаточности, можно использовать мягкую схему ускоренной отмены преднизолона: вначале отменяют 15 мг преднизолона через день (день 30 мг, день 15 мг), еще через 2 дня – отменяют в один из дней преднизолон полностью (день 30 мг, день – 0 мг) через 2 дня отменяют 15 мг из оставшихся 30 (день 15 мг, день 0 мг) и еще через 2 дня – отменяют последнюю дозу преднизолона. Метилперднизолон отменяют по эквивалентной схеме (перерасчет дозировок: 1 таблетка преднизолона в 5 мг равна 1 таблетке метилпреднизолона в 4 мг).

Применение плазмафереза носит спорадический характер и в настоящее время не представляется возможным сформулировать показания к его применению и оценить эффективность. Имеющиеся в нашем распоряжении случаи применения прерывистого плазмафереза показывают отличный результат. Проводится по схеме: 5 процедур через день с удалением до 900 мл плазмы и замещением преимущественно физиологическим раствором натрия. Возможно использование иных методик плазмафереза: фильтрационного, сепараторного, но их эффективность не известна.

Появился опыт (В.В. Баев) позитивного применения Гипоксена (полидигидроксифенилентиосульфонат натрия) у больных с постковидным синдромом по 500 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки. Препарат оказывает антигипоксическое действие за счет повышения эффективности тканевого дыхания в условиях гипоксии, особенно в органах с высоким уровнем обмена веществ (головной мозг, сердечная мышца, печень). Кроме того, Гипоксен обеспечивает снижение потребления кислорода при значительных физических нагрузках, улучшение тканевого дыхания, уменьшение умственного и физического утомления, успешное выполнение трудоемких физических операций⁴². Ранее нами проведено рандомизированное исследование Гипоксена при тяжелом течении постинфарктной стенокардии, показавшее хороший результат по увеличению толерантности к нагрузке [134]. Эти данные требуют проведения правильно организованных исследований.

Ипохондрический вариант постковидного синдрома. Делаются попытки использования психотерапвтических подходов, но сегодня обобщить опыт не представляется возможным.

В настоящем документе не рассматриваются терапевтические подходы к вторичным функционально-морфологическим изменениям тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких), так как эти проявления многообразны, а терапия их не имеет специфики, связанной с инфекцией COVID-19.

12.5 Вопросы питания и нутритивной поддержки при инфекции COVID-19

Пребывание в отделении интенсивной терапии, полиморбидность и пожилой возраст связаны с высоким риском недоедания у больных с самыми различными заболеваниями. Недоедание является фактором высокого риска более высокой смертности при заболеваниях. Замкнутый круг состоит в том, что для стабилизации состояния тяжелых пациентов с COVID-19 требуется длительное пребывание в отделениях интенсивной терапии, что может само по себе напрямую вызвать недоедание с серьезной потерей массы и функции скелетных мышц. Поэтому профилактика, диагностика и лечение недостаточности питания должны быть рутинно включены в ведение пациентов с COVID-19. Европейское общество клинического питания и метаболизма (ESPEN) создало краткое руководство по питанию пациентов с COVID-19, предлагая 10 практических рекомендаций, в первую очередь для пациентов, которые находится в отделении интенсивной терапии или у лиц пожилого возраста, с полиморбидностью [135].

Вместе с тем, очевидна проблема синдрома недостаточности питания – мальнутриции при COVID-19 — патологическое состояние, обусловленное несоответствием поступления и расхода питательных веществ, приводящее к снижению массы тела, функциональной недостаточности органов и систем, изменению компонентного состава организма — касается и больных с постковидным синдромом. Известно, что недостаточное питание не только сопровождается потерей массы тела, снижением физической работоспособности, ухудшением самочувствия, но и вызывает серьезные нарушения в обмене веществ, ослабление иммунной защиты и эндокринные дисфункции [136].

Одним из самых частых проявлений постковидного синдрома является слабость. Здесь играет роль и «астения», и мышечная слабость, недостаточность, в некоторых случаях, кислорода. Причины слабости не очевидны, и среди составляющих возможно играет роль нарушения питания, его неадекватность «запросам организма» в процессе болезни. Среди таких запросов можно выделить недостаточную энергетическую составляющую питания (потребление энергии возрастет кратно в процессе любого тяжелого заболевания), недостаточную минеральную составляющую питания (соли, электролиты, металлы в разнообразном сочетании), недостаточную белковую составляющую (высокое потребление белка связано с возрастанием белково-синтетической функции, например при патологическом образовании антител или факторов свертывания крови – и не только), недостаточность витаминов, участвующих во всех обменных процессах, потребление которых тоже возрастает у больного человека.

Дополнительным фактором нарушения питания является характерное для COVID-19 нарушение функции желудочно-кишечного тракта: диарея (до 10-15 актов дефекации по нашим наблюдениям в сутки), нарушение нервной регуляции. Напомним (классические работы И.П.Разенкова), что огромное количество веществ (протеины, минералы, углеводы в различного молекулярного веса, включая крупномолекулярные соединения) активно выделяется в просвет желудка (это именно регулируемый процесс переноса) и всасывается обратно: этот кругооборот является дополнительным, довольно значительным по объему пищеварением. В условиях нарушенной регуляции как на уровне центральной и вегетативной нервной системы, так и на уровне энтеральной автономной нервной системы, процессы аутопищеварения страдают значительно. Этот факт был показан группой И.П.Разенкова еще в середине XX века на модели септических больных. Все это обуславливает необходимость разработки специальных программ питания и дополнительного лечебного питания при данной инфекции, учитывая, что параллели с септическим процессом постоянны. Профилактика и лечение недостаточности питания могут уменьшить осложнения и негативные последствия заболевания. Для COVID-19, как и для других тяжелых заболеваний оценка нутриционного статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к терапии вирусных инфекций. Дотации определенных витаминов и микроэлементов могут существенно снизить побочные эффекты от использования этих препаратов. L. Zhang et al. (2020) рекомендуют дотации витаминов А, С, D, E, группы В, цинка, селена, железа и ω-3-ПНЖК в качестве нутриционной поддержки в период пандемии COVID-19 [137].

Нутритивная поддержка должна являться важной частью лечения пациентов с постковидным синдромом и направлена на восполнение энергоресурсов, улучшение функционального статуса и качества жизни. Для расчета суточной потребности в энергии и белке рекомендуется рассчитывать энергетическую ценность рациона пациента, ориентируясь на уровень 30 ккал на кг массы тела в сутки. Традиционно при расчете энергетической ценности рациона и потребности в белке используется показатель идеальной (рекомендуемой массы тела). Кроме того, необходимо принимать во внимание цель нутритивной поддержки. Рекомендуется ориентироваться на количество не менее 1 г белка на кг массы тела в сутки при расчете количества белка в суточном рационе пациентов с целью снижения риска недостаточности питания или ее коррекции. По мнению некоторых экспертов, суточный уровень потребления белка у здоровых людей должен составлять от 1,0 до 1,2 г/кг массы тела. При наличии острого или хронического заболевания, сопровождающегося воспалением (включая системное воспаление, инфекции, раны и т.д.), потребность в белке может быть еще выше, и составлять 1,2–1,5 г/кг массы тела в сутки.

Энтеральное питание является предпочтительным вариантом нутритивной поддержки пациентов, так как питание через желудочно-кишечный тракт является наиболее физиологичным. Основными вариантами энтерального питания являются:

• Питание специализированными продуктами лечебного питания;
• Комбинированное пероральное энтеральное питание специализированными продуктами лечебного питания и диетическим питанием;
• Зондовое энтеральное питание: зонд в желудок (в том числе через стому), зонд в двенадцатиперстную кишку (в том числе через стому), зонд в тощей кишке (в том числе через стому), применяется в случае, если прием пищи перорально невозможно.

Для обычного питания следует использовать легкоусваяемую пищу, содержащую достаточное количество нутриентов и жидкости. Однако многие больные страдают отсутствием аппетита, которое усугубляется аносмией и авгезией. В связи с этим следует рекомендовать использовать специальные продукты питания, приготовленные по особым рецептам обычно в виде напитков. При производстве натуральные пищевые продукты или их компоненты подвергаются обработке (механической, термической, ферментативной) для обеспечения высокой усвояемости в системе пищеварения и дополнительно обогащаются необходимыми микроэлементами, витаминами, жирными кислотами, про- и пребиотиками и т.д. Продукты специализированного лечебного питания могут быть дополнительным или единственным источником энергии и нутриентов для человека в течение длительного срока. Таки продукты выпускаются уже готовыми к употреблению или в виде сухого порошка, который нужно разводить водой для приготовления напитка.

Лечебное питание специально разработано для обеспечения ежедневной потребности в питательных веществах, когда обычной диеты для этого не хватает. По результатам исследований применение продуктов лечебного питания показали более высокую эффективность по сравнению с обычной диетой.

Для пациентов с COVID-19 на всех стадиях заболевания предпочтительны продукты специализированного лечебного и диетического профилактического питания с высоким содержанием белка и энергии. Продукты, содержащие белки животного происхождения (например, молочный белок) являются наиболее полноценными т.к. их аминокислотный состав в наибольшей степени отвечает потребностям человеческого организма и отлично усваиваются. Усвоение незаменимых аминокислот молочных белков выше, чем растительных белков [138].

В качестве дополнительного источника питания рекомендуется назначать специализированное лечебное питание, которое обеспечит поступление в организм энергии не менее 400 ккал в сутки и белка не менее 30 г в сутки всем пациентами с COVID-19 с недостаточностью питания или риском ее развития, имеющим возможность энтерального получения продуктов на срок не менее одного месяца. Есть опыт использования линейки продукции Nestle Health Science (Нестле):

• стандартные продукты на основе цельного молочного белка – подходят большинству пациентов без нарушений функции желудочно-кишечного тракта;
• олигомерные (полуэлементные) продукты на основе гидролизованного молочного белка для пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта.

Стандартные продукты. Высокобелковые сипинги Ресурс в бутылочках готового напитка.

Ресурс Протеин (18,8 г белка, 250 ккал/200 мл) для пациентов с избыточным и нормальным весом;

Ресурс 2.0 (18 г белка, 400 ккал/200 мл) для пациентов с дефицитом массы тела;

Ресурс 2.0 Файбер (18 г белка, 400 ккал/200 мл) с пищевыми волокнами для пациентов с дефицитом массы тела, для длительного применения более 2 недель и в случае приема антибиотиков;

Ресурс Диабет Плюс (18 г белка, 320 ккал/200 мл) — специализированный продукт с низким гликемическим индексом (30) для людей с сахарным диабетом.

Ресурс Оптимум — сухая смесь для приготовления напитка, включающий как пребиотики — растворимые пищевые волокна, так и пробиотики — Lactobacillus paracasei. Гибкий способ разведения позволяет получить необходимое количество белка и калорий в каждой порции.

Особенности продуктов Ресурс: 100% натуральный молочный белок, который имеет полноценный набор аминокислот; оптимальное соотношение омега 6 и омега 3 жирных кислот; содержит все жизненно необходимые витамины и минералы. Одна порция напитка соответствует одному полноценному приему пищи. Схема применения Ресурс (питание в бутылочке готового напитка) 200 мл: 1-3 бутылочки в день в качестве дополнительного источника питания или 4-5 бутылочек в качестве единственного источника питания по назначению врача. Курс применения минимум месяц, подходит для длительного применения.
Ресурс Оптимум (сухая смесь для приготовления напитка): 2-3 порции по 250 мл в день в качестве дополнительного источника питания. Курс применения минимум месяц, подходит для длительного применения.Для приготовления напитка 250 мл (250 ккал): Ресурс 7 мерных ложек (55 г) + Вода 210 мл. Форма выпуска: банка 400 грамм рассчитана на 7 порций.

Олигомерные (полуэлементные) продукты. Если у пациента есть нарушение функции кишечника, например, воспалительные заболевания кишечника, поджелудочной железы, острая или хроническая диарея, синдром короткой кишки, когда пища не усваивается или усваивается плохо, то в этом случае, необходимо принимать лечебное питание на основе гидролизованного белка – Пептамен. В его составе есть 100% натуральный молочный белок, гидролизованный ферментативным путем до уровня небольших пептидов, которые всасываются в кишечнике без участия ферментных систем; высокое содержание легкоусваиваемых жиров (среднецепочечных триглицеридов), которые являются источником быстрой энергии; омега-3 жирные кислоты имеют противовоспалительный эффект и усиливают репаративные процессы; сбалансированный состав витаминов и микроэлементов. Схема применения Пептамен (сухая смесь): для приготовления напитка 250 мл (250 ккал 7 мерных ложек (55 г) + Вода 210 мл. Полученный напиток содержит 15 г белка и 250 ккал на порцию 250 мл. При необходимости увеличить калорийность и количество белка, можно увеличить объем сухого вещества до 10 мерных ложек. Гибкий способ разведения позволяет получить необходимое количество белка и калорий в каждой порции. Схема применения: две порции в день в качестве дополнительного источника питания или в качестве единственного источника питания по назначению врача. Возможно длительное применение.

Выделяют продукты энтерального лечебного питания низколактозные и безлактозные. По определению Технического регламента ТР ТС 027/2012 «О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания»⁴³ пищевая продукция низколактозная (безлактозная) — пищевая продукция диетического лечебного или диетического профилактического питания, произведенная на основе коровьего молока или молока других продуктивных животных и (или) продукции переработки молока, в которой снижено содержание лактозы по сравнению с аналогичной пищевой продукцией.

• Низколактозные – не более 10 г лактозы / литр
• Безлактозные – не более 0,1 г лактозы /литр

По степени выраженности непереносимость лактозы подразделяется на частичную (гиполактазия) или полную (алактазия). При выраженном дефиците лактазы, отсутствии эффекта в случае снижения количества употребляемой лактозы, при первичной лактозной недостаточности рекомендуется использовать

низколактозные смеси.

При полной непереносимости рекомендуются безлактозные продукты. Обсуждаемые продукты лечебного питания, относятся к низколактозным продуктам:

• Ресурс 2.0 Файбер менее 10 г/л;
• Ресурс Протеин, Ресурс 2.0 менее 5 г/л;
• Ресурс Диабет Плюс менее 3 г/л;
• Ресурс Оптимум менее 5 г/кг (при приготовлении концентрация лактозы зависит от разведения: для получения напитка 250 мл с 251 ккал (7 ложек смеси (55,3 г) + 210 мл воды), количество лактозы в 1 порции будет менее 0,28 г или менее 1,1 г/л;
• Пептамен менее 10 г/кг – концентрация лактозы зависит от разведения.

Рекомендации (С): для больных с COVID 19 наряду с продуктами следует использовать специализированные продукты питания, содержащие определенные количества белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов.

12.6 Физические упражнения и воздействия при инфекции COVID-19

Нужно с большой осторожностью относиться к физическим нагрузкам и физическим воздействиям при инфекции COVID-19 во все периоды заболевания: большие нагрузки часто приводят к обострению ситуации. Вместе с тем, определенные упражнения могут быть полезны.

К физическим упражнениям можно отнести прогулки, гимнастику, в том числе – дыхательную, бег, катание на велосипеде, фитнес, плавание и др.

К физическим воздействиям следует отнести инсоляцию, температурные воздействия (баня), массаж, различные физиотерапевтические процедуры, связанные с электрическим токов и магнитными влияниями. Об воспалении и ДВС-синдроме при перегреве (тепловой удар) подробно описано в книге по гематологии WilliamsHematology [139].

Весьма сдержанным должно быть отношение к физическим воздействиям: не имея доказательств эффективности все они могут вызывать ухудшение симптоматики или обострение процесса при постковидном синдроме. Нужно отметить, что в практике неоднократно встречались отрицательные эффекты от инсоляции и бани, об этом следует особо предупреждать больных.

В остром периоде инфекции следует отказаться от всех физических упражнений. При нарушении сатурации движение снижает насыщение кислородом крови и способствует ухудшению самочувствия. При отсутствии выраженной дыхательной недостаточности используют определенные виды гимнастики, в первую очередь – дыхательной.

Предлагается следующий простейший комплекс для начала занятийС: сидя на стуле, спина «колесом», расслабленные руки опущены вниз, в руках держать полотенце — на вдохе выпрямление спины с поднятием рук вверх и в сторону; на выдохе в исходное положение. Задействовать в дыхании живот.

Предлагается следующий простейший комплекс для начала занятий (С): сидя на стуле, спина «колесом», расслабленные руки опущены вниз, в руках держать полотенце — на вдохе выпрямление спины с поднятием рук вверх и в сторону; на выдохе в исходное положение. Задействовать в дыхании живот.

Не рекомендуется дышать через трубочку и надувать шарики, эти упражнения повышают внутригрудное давление (может использоваться при бронхиальной астме и бронхитах) и при пневмониях (вирусных, бактериальных); при поражении легких при COVID-19 могут навредить.

При наличии бронхоспастического компонента рекомендовано волевое управление дыханием (С). Сесть на стуле, установив ноги на пол и не опираясь на спинку. Сделать неглубокий вдох носом. Выдох через плотно сомкнутые губы с небольшим присвистыванием. Выдохнуть глубоко, помогая выдоху сгибанием тела вперед, опустить голову. На выдохе на несколько секунд (максимально возможно, но не до головокружения или каких-то неприятных ощущений) задержать дыхание. Повторить неглубокий вдох через нос и выдох. Провести 5-10 таких дыхательных упражнений. Начинать такую гимнастику лучше вне приступа бронхоспазма, но затем следует использовать для купирования бронхоспазма.

Имеются сообщения об пролонгированном успехе применении гипобарической барокамерной адаптации с добавлением цитофлавина⁴⁴ у 105 человек перенесших повреждение легких при COVID-19 на амбулаторном и домашнем этапе медицинской реабилитации. Показана устойчивая пролонгированная эффективность. Рекомендован курс цитофлавина по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней [140]. Ранее была показана эффективность цитофлавина в терапии энцефалопатий у больных с нейроинфекциями [141]. Использование цитофлавина способствует благоприятному течению и исходу и может быть рекомендовано по схеме: 10 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки 10 дней, далее по 2 таблетки 2 раза в день 25 дней. Пролонгированное применение цитофлавина (инфузионно и в таблетках) может быть рекомендовано в остром периоде и при реабилитации больных, перенёсших нейроинфекцию различной этиологии [141].

Рекомендации (С): следует по показаниям использовать дыхательную гимнастику, ограничивать и медленно расширять физическую активность, избегать методов физического воздействия на организм человека (инсоляция повышенная температура).

13. НЕКОТОРЫЕ ОТДЕЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ И СИНДРОМЫ ПРИ ОСТРОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19, ПОСТКОВИДНОМ СИНДРОМЕ И ПОСТАВКАЦИНАЛЬНОМ КОВИДОПОДОБНОМ СИНДРОМЕ

13.1 Ревматические заболевания и синдромы

Учитывая наличие выраженного аутоиммунного компонента при данной инфекции, применение при ревматических заболеваниях нередко агрессивной иммуносупрессивной терапии, с самого начала высказывались определенные опасения, что течение инфекцииCOVID-19 может носить тяжелый характер у данной группы больных. При пристальном изучении данной проблемы были получены противоречивые данные. Тем не менее HYang et al. [142], проведя мета-анализ 50 исследований, включавших данные о 307 827 пациентов с COVID-19, обнаружили у пациентов с аутоиммунными заболеваниями(p<0,001), ревматическими аутоиммунными заболеваниями (p<0,001) увеличение риска летальности по сравнению с пациентами без аутоиммунных заболеваний. Большинство исследователей в настоящее время сходятся во мнении, что инфекция SARS-CoV-2 способна индуцировать обострение имеющегося иммуновоспалительного процесса [143] или вызывать развитие новой для больного аутоиммунной патологии.

Базовая противовоспалительная терапия, применяемая при ревматоидном артрите, за исключением глюкокртикостероидных препаратов в умеренных и высоких дозах и анти-В-клеточных препаратов (например, ритуксимаб), а также при спондилоартритах и псориатическом артрите (ингибиторы интерлейкина-17, интерлейкина-23) не оказывает отрицательного влияния на течение обсуждаемой инфекции или ассоциируется с более мягким ее течением (ингибиторы ФНО-α) [144].

В марте 2020 г. на сайте Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» появились рекомендации по ведению больных с ревматическими заболеваниями при инфекции COVID-19 [145].

Среди прочих, было предложение временно приостановить проводимую противовоспалительную терапию, но продолжить прием глюкокртикоидов в дозе менее 10 мг/сут (в эквиваленте перорального преднизолона) или обсудить возможность снижения дозы глюкокртикоидов до дозы, меньшей 10 мг/сут; отсрочить назначение или приостановить проведение терапии другими препаратами как минимум на время среднего инкубационного периода (6 дней после проведения теста ПЦР), после чего вернуться к обсуждению плана дальнейшего ведения пациента. Это первоначальное решение было связано с тем, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями имеют известную повышенную чувствительность к инфекциям, в большей степени бактериальным, по сравнению с общей популяцией, что обусловлено как иммунологическими нарушениями, характерными для самих иммуновоспалительных заболеваний, так и применением препаратов с иммуносупрессивным действием [146, 147, 148, 149].

В документе Ассоциации было высказано положение о том, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями составляют группу риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19. Результаты последующих ретроспективных исследований (главным образом одноцентровых) не выявили достоверных различий в отношении риска инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическми заболеваниями по сравнению с контролем, но подтвердили связь с пожилым возрастом пациентов, коморбидными заболеваниями, приемом глюкокортикостероидов более 10 мг/сут,например, в работе [150]. Следует обратить внимание на недостатки ранних исследований – начала 2020 г.: небольшое число пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, заболевших COVID-19, и малочисленность контрольной группы. Результаты недавних широкомасштабных исследований и мультинационального регистра (COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry, C19-GRA), в которые были включены большие когорты пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями и их мета-анализ подтверждают положение об относительно высоком риске инфицирования и неблагоприятных исходах инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, чем в популяции с поправкой на возраст, этнические факторы и наличие коморбидных заболеваний. Это особенно очевидно при том, что, согласно опросам, пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями более строго придерживаются рекомендаций по профилактике инфицирования SARS-CoV-2 [151]. Высказывающиеся в начале вспышки инфекции COVID-19 опасения о негативном влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов на течение заболевания не подтвердились [152, 153, 154, 155, 156]. Тем не менее, у пациентов, получающих нестероидные препараты или парацетамол (гепатотоксичность) должен проводиться тщательный мониторинг нежелательных лекарственных реакций, в первую очередь при тяжелом течении инфекции COVID-19. В случае необходимости (лихорадка, боли, связанные COVID-19), предпочтительней назначать анальгетики по требованию, с учетом гепатотоксичности доза парацетамола не должна превышать 3 г/сутки. Следует иметь в виду, что противовоспалительный и жаропонижающий эффект нестероидных препартов может частично маскировать клинические проявлений COVID-19 и тем самым затруднять диагностику инфекции. Учитывая большое число данных о неэффективности антипиретического действия нестероидных противовоспалительных препаратов, следует отдавать в такой ситуации предпочтение метамизолу, лишенному токсического эффекта и воздействующему непосредственно на установочную течку терморегуляции в гипоталамусе.

Нужно упомянуть о рандомизированном клиническом исследовании COLCORONE [157] по изучению эффективности колхицина, механизм действия которого связан с подавлением синтез интерлейкина-1 и других воспалительных медиаторов за счет блокирования активации инфламмасом [158]. В результате показано, что у пациентов с инфекцией COVID-19 применение колхицина ведет к снижению риска госпитализаций на 25%, потребности в ИВЛ – на 50%, а летальности – на 44%. Данные об эффективности колхицина при COVID-19 подтверждена в мета-анализах открытых исследований и рандомизированных испытаниях [159].

Таким образом, несмотря на предполагаемые тяжелые последствия инфицирования SARS-CoV-2 у большинства больных с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, имеющих отрицательные результатами ПЦР и при отсутствии клинических и инструментальных (мультиспиральная компьютерная томография легких с высоким разрешением) признаков инфекции SARS-CoV-2, противовоспалительная терапия должна быть продолжена в соответствии с рекомендациями АРР [160]. Следует избегать неоправданной отмены (или модификации) противовоспалительной терапии, что может привести к обострениям иммуноопосредованных заболеваний и тем самым создает предпосылки для более тяжелого течения COVID-19 в случае последующего инфицирования SARS-CoV-2. В случае развития достоверного COVID-19 (как и при других вирусных или бактериальных интеркуррентных инфекциях) проведение противовоспалительной терапии – за исключением глюкокортикоидов и, вероятно, гидроксихлорохина – следует приостановить до полного выздоровления. Сроки возобновления терапии и ее характер следует обсуждать индивидуально. Научно-обоснованные рекомендации о приоритетном использовании определенных противовоспалительных препаратов или схем лечения у данной категории больных при инфекции COVID-19 в настоящее время не сформулированы.

Рекомендация (С): не следует отменять больным с иммуноопосредованными заболеваниями глюкокортикостероиды (эквивалентные 10 мг преднизолона в сутки в таблетках) или снизить суточную дозу до указанной, гидрохлорохин, возможно назначение колхицина.

13.2 Кавасаки-подобный синдром –

мультисистемный воспалительный синдром у детей и взрослых

С момента вспышки инфекции COVID-19 количество сообщений о новом мультисистемном воспалительном синдроме у детей (MIS-C, Кавасаки-подобный синдром) значительно увеличивалось в Европе и США [161, 162, 163]. По сообщению Francesco Fazio частота этой патологии в клинике «Papa Giovanni XXIII» в Бергамо (Италия) возросла в 30 раз на фоне вспышки инфекции COVID-19.

С развитием инфекции COVID-19 стали часто наблюдаться синдромы, напоминающие болезнь Кавасаки, но имеющие определенные отличия от классического описания болезни. В литературе вначале появился термин Кавасаки-подобный синдром, который сменился термином «воспалительный синдром SARS-COV2 с васкулитом» а позже — на мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C).

Дополнительной проблемой стало время появления этого синдрома – в классическом понимании он развивался спустя в среднем около месяца после перенесенной респираторной инфекции, в настоящее время описано его развитие непосредственно во время инфекции и даже возможность манифестации инфекции в виде «изолированного» Кавасаки-подобного синдрома. Кроме того, американский регулятор CDC обсуждается развитие аналогичного симптомокомплекса мультисистемного воспалительного синдрома у взрослых (MIS-A)⁴⁵. Чаще у взрослых пациентов любого возраста с инфекцией SARS-CoV-2 или в постковидном состоянии может развиться гипервоспалительный синдром, напоминающий MIS-C. Хотя у госпитализированных взрослых с тяжелой формой COVID-19 описаны гипервоспаление и полиорганная недостаточность, эти состояния обычно сопровождаются дыхательной недостаточностью [61]. Напротив, у описанных в отчете CDC пациентов были минимальные респираторные симптомы, гипоксемия или рентгенологические отклонения, в соответствии с определением которые должны была отличить MIS-A от тяжелого COVID-19: только 8 из 16 пациентов имели какие-либо задокументированные респираторные симптомы до начала MIS-A.

Интервал между инфицированием и развитием MIS-A неясен, что добавляет неопределенности относительно того, представляет ли MIS-A проявление острой инфекции или постковидное явление. У пациентов с COVID-19 одышка обычно возникает в среднем в течение 5–8 дней, а критическое заболевание — через 10–12 дней после появления первых симптомов. У пациентов, которые сообщали о типичных симптомах COVID-19 до появления MIS-A, MIS-A был зарегистрирован примерно через 2–5 недель.

Хотя болезнь Кавасаки был описана в 1967 году у детей начальных лет жизни, однако его этиология до сих пор неясна. Доминирующей гипотезой является патологический иммунный ответ на инфекцию. Многочисленные исследования возможных инфекционных триггеров пока не дали конкретного ответа на этот вопрос.

Патофизиология мультисистемного воспалительного синдрома как у детей, так и у взрослых в настоящее время неизвестна. Предполагаемые механизмы внелегочной дисфункции при COVID-19 включают повреждение эндотелия и тромбовоспаление, нарушение регуляции иммунных ответов и нарушение регуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Обязательным компонентом является ДВС-синдром, хотя в англоязычной литературе он маскируется термином «коагулопатия».

Клинические признаки у детей различаются, но преимущественно включают шок, сердечную дисфункцию, боль в животе и повышенные воспалительные маркеры, включая СРБ, ферритин, D-димер и интерлейкин-6. Клинически синдром Кавасаки у детей протекает как аутоиммунный васкулит с характерной клинической картиной. Полная форма синдрома Кавасаки включает фебрильную лихорадку длительностью более 5 суток в сочетании с 4 из 5 признаков⁴⁶:

1. полиморфная сыпь (пятнисто-папулезная, диффузная эритродермия или многоформная эритема);
2. воспалительные изменения слизистой оболочки рта, губ (покраснение и растрескивание губ, «малиновый» язык или эритема слизистой оболочки полости рта и глотки);
3. конъюнктивит без эксудата;
4. покраснение и плотный отек кистей и стоп или околоногтевое шелушение в подострой фазе;
5. лимфоаденопатия, чаще шейная и односторонняя (более 1,5 см в диаметре).

При лихорадке в пределах 4-5 дней и менее 4 клинических признаков классической болезни Каваски диагноз обосновывается в сочетании клинической картины и:

• С-реактивный белок ≥ 30 мг/л и увеличение СОЭ ≥40 мм/ч;
• При положительных результатах эхокардиографии.

Или в сочетании 3 или более критериев из следующих:

• анемия;
• количество тромбоцитов более 450×109/л после 7 дней лихорадки;
• альбумин менее 30 г/л;
• повышенный уровень АЛТ;
• повышение уровня лейкоцитов в крови более 15×109/л;
• количество лейкоцитов в моче более10 в поле зрения.

Следует учитывать, что критерии даны с учетом возрастной нормы детей. Ранее географические области распространения синдрома Кавасаки включали в себя в основном Японию, Дальний Восток и районы Китая. Там регистрировалась наибольшее количество случаев. При новой инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, отмечается значительный рост частоты синдрома Кавасаки (Кавасаки-подобного синдрома) среди детей во всех странах [164]. В разных исследованиях этот синдром описывается как детский мультисистемный воспалительный синдром, временно ассоциированный SARS-CoV-2; мультисистемный воспалительный синдром у детей; гипервоспалительный шок у детей с COVID 19 и другие [165]. В настоящее время Кавасаки-подобный синдром в постковилный период представляется редким, но наиболее серьезным заболеванием, индуцированным коронавирусом, может развиваться у детей, перенесших коронавирусную инфекцию в любой форме, в том числе бессимптомной: тяжесть течения не коррелирует с тяжестью течения коронавирусной инфекции. Несколько подобных наблюдений имели место в практике деятельности МГНОТ у взрослых пациентов, но не были описаны в литературе.

Клинические проявления после перенесенной коронавирусной инфекции включают в себя лихорадку, симптомы со стороны нервной, сердечно–сосудистой систем, желудочно–кишечного тракта, высока вероятность развития полиорганной недостаточности и шока.

Стойкая лихорадка наиболее частый симптом заболевания, может достигать высоких цифр и быть устойчивой к действию жаропонижающих средств. Возможен длительный субфебрилитет, с тенденцией к повышению температуры в ночное время.

В более чем половине случаев у детей появляются сыпи — кожные васкулиты: пятнисто-папулезные или полиморфные, имеющие длительное волнообразное течение и завершающиеся шелушением без пигментации. Возможен двусторонний конъюнктивит, инъецированность склер, энантема в ротовой полости. Иногда превалируют гастроинтестинальные симптомы — боли в животе, тошнота, повторная рвота или упорная диарея. В ряде случаев эти симптомы появляются первыми в дебюте заболевания.

Развивается симптоматика миокардиальной дисфункции: тахикардия, снижение артериального давления. При постковидном синдроме эти симптомы чаще связаны с нарушениями регуляции функций сердечно-сосудистой системы со стороны нервной системы. Однако при Кавасаки-подобном синдроме имеется поражение коронарных сосудов, которые можно выявить при соответствующем исследовании:

1. стандартная оценка (Z-score) левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии более 2,5;
2. наблюдается аневризма коронарной артерии;
3. более 3 из следующих признаков: (а) снижение функции левого желудочка, (б) митральная регургитация, (в) перикардиальный выпот, или (г) баллы при стандартной оценке (Z-score) в левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии от 2 до 2,5.

Развитие болезни сопровождается выраженной слабостью, гепатомегалией. Выраженная иммунотромботическая реакция с развитием ДВС-синдрома приводит к острой почечной, полиорганной недостаточности, развитию гемокоагуляционного шока с заторможенностью, судорогами, коматозным состоянием.

Лабораторными критериями синдрома являются выраженные воспалительные изменения в крови (повышенный уровень СОЭ, СРБ, прокальцитонина, ферритина), коагуляционные нарушения (D димер, РФМК, другие признаки ДВС-синдрома, включая тромбоцитопению) и маркеры повреждения миокарда (тропонин, N-терминальный-про-B- натрийуретический пептид — NT-proBNP). Признаки, указывающие на поражение сердца, связанные с мультисистемным воспалением, включают признаки сердечной недостаточности, новый сердечный шум, ритм галопа, сохраняющуюся необъяснимую тахикардию, аритмии и другие отклонения ЭКГ или кардиомегалию на рентгенограмме грудной клетки. Пациенты с мультисистемным воспалением подвержены риску развития аневризм коронарных артерий. Повторная эхокардиограмма через 7–14 дней и через 4–6 недель после обращения рекомендуется всем пациентам, включая тех, у которых изначально не было сердечных аномалий. Если ребенок плохо себя чувствует, маркеры воспаления заметно повышены или обнаружены отклонения от нормы тропонина или NT-proBNP, следует рассмотреть возможность госпитализации. Также может быть рассмотрено кардиологическое обследование.

Лабораторные признаки, указывающие на Кавасаки-подобный синдром:
С-реактивный белок более 50 мг / л и по крайней мере один из следующих признаков:

• ферритин более 500 мкг/л;
• тромбоциты менее 150×109/л;
• лимфопения менее 1,0×109/л;
• гипоальбуминемия;
• нейтрофилия.

Учитывая высокую частоту бессимптомного течения коронавирусной инфекции, необходимо лабораторная ее верификация при подозрении на MIS-C, обязательным является проведение ЭхоКГ с визуализацией коронарных артерий.

Поскольку MIS-A относится к новым состояниям, ранее подробно не описанным, позволим себе привести более подробную характеристику этого состояния из обзора CDC, где описаны 27 пациентов с этой патологией в возрасте от 21 до 50 лет⁴⁷: 9 из собираемых CDCсообщений, 7 — из опубликованных отчетов об отдельных случаях, и обобщенные результаты 11 пациентов, описанных в 3 сериях случаев (всего 4 группы) [166, 167, 168]. Рабочее определение случаев MIS-A включало 5 критериев:

1. тяжелое заболевание, требующее госпитализации, у человека в возрасте ≥21 года;
2. положительный результат теста на текущую или предыдущую инфекцию SARS-CoV-2 (ПЦР, антиген или антитело) во время госпитализации или в предыдущие 12 недель;
3. тяжелая дисфункция одной или нескольких систем внелегочных органов (например, гипотензия или шок, сердечная дисфункция, артериальный или венозный тромбоз или тромбоэмболия, или острое повреждение печени);
4. лабораторные доказательства тяжелого воспаления (например, повышенный уровень СРБ, ферритина, D-димера или интерлейкина-6);
5. отсутствие тяжелых респираторных заболеваний (чтобы исключить пациентов, у которых воспаление и дисфункция органов могут быть связаны просто с гипоксией тканей).

Исключались из обсуждения пациенты с альтернативными диагнозами, такими как бактериальный сепсис.

Обращает внимание, что среди больных, о которых известно их принадлежность к определенной расе или национальности большинство составили латиноамериканцы, афроамериканцы, азиаты; среди 27 человек лишь 1 был европиоидом. Авторы сообщения CDC обращают внимание, что такое распределение возможно связано не с генетическими особенностями, а с проблемами оказания медицинской помощи в различных этнических группах.

У 8 пациентов были респираторные симптомы до появления клиники MIS-A, а у 8 – нет, 12 из 16 пациентов имели лихорадку выше 38,0°C в течение суток и более. У 6 пациентов были выполнены обследования на предмет возможных сердечных симптомов, таких как боль в груди или сердцебиение; у всех 16 были доказательства сердечных повреждений, включая аритмии по ЭКГ, повышенный уровень тропонина, дисфункции левого или правого желудочка при ЭхоКГ. У 13 пациентов наблюдались желудочно-кишечные симптомы; у 5 были дерматологические проявления, у 3 — мукозит. Несмотря на минимальные респираторные симптомы, у 10 пациентов было картина матового стекла на КТ, а у 6 — плевральные выпоты. У всех пациентов были повышенные маркеры воспаления (CРБ и ферритин), и нарушения свертывания крови (D-димер), у 10 — снижение абсолютного количества лимфоцитов. У всех имелось лабораторное подтверждение инфекции SARS-CoV-2.

В другом сообщении представлено 7 ранее здоровых мужчин в возрасте 20–42 лет, которые госпитализировались со смешанным кардиогенным и вазоплегическим шоком и признаками гипервоспаления (повышенные воспалительные маркеры), имели высокие титры антител к иммуноглобулину G против SARS-CoV-2, указывающие на активную или перенесенную инфекцию. У 4 из 7 пациентов были отрицательные результаты ПЦР-теста на SARS-CoV-2.

В 3-м анализируемом сообщении описываются 2 пациента 21-го и 50-ти лет, с ишемическом инсультом в бассейне крупных сосудов, имевшими ПЦР+ на SARS-CoV-2. У них были повышенные маркеры воспаления и имелись минимальные респираторные симптомы, соответствующие MIS-A. Авторы предложили эндотелиальную дисфункцию и коагулопатию, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, как потенциальную этиологию тромбозов.

В 4-м сообщении описывают эндотелиит и отложения комплемента в сосудах у 2 пациентов с заболеванием, напоминающим MIS-A (сердечная дисфункция, абдоминальные признаки и симптомы, кожная сыпь), положительный результат теста на SARS-CoV-2. У 1 из этих 2 пациентов не было никаких сопутствующих заболеваний, и он выздоровел; у другого было несколько состояний с повышенным риском тяжелого COVID-19, и он умер через несколько часов после обращения за помощью.

Лечение мультисистемного воспалительного синдрома у детей включает иммуноглобулины для внутривенного введения в высоких дозировках (2 г/кг) и пульс терапию глюкокортикоидами, антиагреганты и антикоагулянты длительно, особенно в случае формирования аневризм коронарных артерий. Обсуждается терапия биологическими препаратами⁴⁸.

Возможно, что применение вместе с антикоагулянтами трансфузий свежезамороженной плазмы и плазмафереза может быть полезным. Так Gurkan Atay описывает успешное применение плазмообмена в комплексной терапии 41 ребенка с мультисистемным воспалительным синдромом с апреля 2020 по март 2021 г. Проводилось от 1 до 11 сеансов плазмообмена, в среднем – 5 процедур. Особенностью процедур было избыточное по объему трансфузии свежезамороженной плазмы (до 1,5 объемов объема циркулирующей плазмы) [169].

По данным Francesco Fazio, педиатра из Италии, проведшего по нашей просьбе опрос своих коллег, в большой больнице «Papa Giovanni XXIII» (Бергамо) наблюдались 19 случаев синдрома Кавасаки у детей, из них — 9 случаев во время вспышки COVID-19. Многие из этих случаев были положительными по Sars-Cov 2. Клиническое течение было не тяжелым: лихорадка, поражение кожи, воспаление слизистой рта и глаз, кистей и стоп, воспаление сердечных артерий. А в Университетской больнице Генуи «BAMBIN GESU» сравнивали течение и особенности заболевания у 101 ребенка: 19 нормальных детей и 13 с MIS-C, 41 с классический COVIDом и 28 с Кавасаки как манифестация COVID. Анализировали лимфоциты, антитела и цитокины. При синдроме Кавасаки и MIS-C наблюдали изменения в уровне цитокинов, но с некоторыми отличиями: было повышение уровня интерлейкина 17а (IL-17а), но не у больных с COVID в сочетании с MIS-C. При MIS-C имеются высокие уровни антител против эндотелия сердечной ткани или против белков RPBJ, ответственных за повреждение тканей и сосудов при MIS-C. Другие изменения наблюдались в лимфоцитах у COVID и MIS-C, но не у больных с синдромом Кавасаки. В этом сообщении применялась терапия иммуноглобулином и аспирином, а иногда и кортизоном и препарат ANAKINRA для для блокирования рецептора интерлейкина 1. При синдроме Кавасаки cекукинумаб блокирует IL-17.

В сообщении CDC большинство (24 из 27) пациентов с MIS-A выжили, как и пациенты с MIS-C, что связано с получением быстрой и интенсивной помощи. Лечение включало внутривенный иммуноглобулин, кортикостероиды, ингибитором интерлейкина-6, тоцилизумабом, антикоагулянтами в лечебных дозировках, интенсивную терапию, включая инотропные препарты и вазопрессоры, иногда экстракорпоральная мембранная оксигенация, временные вспомогательные устройства для левого и правого желудочков, ИВЛ.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять патогенез и долгосрочные последствия этого недавно описанного состояния.

Рекомендация: учитывая высокую долю пациентов мультисистемным воспалительным синдромом как у детей, так и у взрослых при возможном отсусвтии клинической картины самой инфекции, отрицательные результататы ПЦР, нужно использовать как тесты на антитела, так и вирусные тесты для помощи в постановке диагноза, панели лабораторных тестов на воспаление, гиперкоагуляцию и повреждение органов (например, СРБ, ферритин, D-димер, РФМК, различные интерлейкины специфические и неспецифические антитела, сердечные ферменты, ферменты печени и креатинин) может помочь в раннем выявлении и лечении этого COVID-19 – ассоциированного состояния.

13.3 Синдром Гийена Барре

Синдром Гийена Барре, острый восходящий полирадикулоневрит – аутоиммунная полирадикулопатия, проявляющаяся периферическими (вялыми) парезами и параличам, нарушениями чувствительности, реже — вегетативными расстройствами вплоть до нарушения дыхания, глотания, нарушением функции тазовых органов, повреждениями черепно-мозговых нервов, иногда – с болевым синдромом. Особенностью клинической картины является быстрое – нередко за часы – развитие симптоматики: начиная с нижних конечностей двигательные и чувствительные нарушения поднимаются до верхних конечностей и распространяются на другие отделы. Заболевание относится к редким болезням, встречается с частотой до 1-2 случаев на 100 тысяч населения, почти в 2 раза чаще у мужчин, не имеет этнической привязки. С начала вспышки инфекции COVID-19 обсуждался рост частоты синдрома Гийена Барре в 5,41 раза [170]. Существенный прирост частоты заболевания связан с прививочной компанией против вируса SARS-CoV-2: по данным американского регулятора CDC⁴⁹ у людей, получивших вакцину J&J/Janssen на 20.06.2020 после введения 12,8 миллионов доз вакцины было выявлено около 100 сообщений о синдроме Гийена Барре. Заболевание основном появлялось примерно через 2 недели после вакцинации и в основном у мужчин в возрасте 50 лет и старше. Ранее дополнительные случаи синдрома Гийена–Барре, связанные с вакцинацией, были зафиксированы при применении одной из вакцин от гриппа H1N1в 1976 г. Все остальные вакцины, включая вакцины на основе мРНК, превышения частоты не давали – у заболевших гриппом патология развивается существенно чаще.

Этиология заболевания связана с бактериальными (в первую очередь – кишечными) и вирусными инфекциями, вакцинацией, реже – травмами, отравлениями. Среди вирусов, ассоциированных с синдромом Гийена Барре, выделяют грипп, включая H1N1, энтеровирусы, цитомегаловирусы, вирусы Эпштейна-Барра, простого герпеса, гепатитов и ВИЧ, вирусы денге, чикунгунья и Зика, коронавирусы, включая ближневосточный респираторный синдром (MERS) -CoV и SARS-CoV [171].

Патогенез – образование аутоантител к шванновским клеткам и миелину. Шванновские клетки — опорные клетки периферического нервного волокна, которые окружают аксон, между ними и нервным волокном находится миелин – вещество, состоящее из липидов и белков, позволяющее проводить нервные импульсы по нервным волокнам. Перекрестный иммунитет между вирусными антигенами и гликолипидами периферических нервов (миелину) недостаточно изучен [172].

В пользу аутоиммунного механизма при COVID-19 говорит отсутствие вируса в спинномозговой жидкости у большинства пациентов с этим синдромом и очевидный положительный ответ на иммуноглобулин. Молекулярная мимикрия требует общего иммунологического эпитопа между вирусом и хозяином. Недавно было высказано предположение, что сходство между шиповым белком COVID-19, который закрепляет вирус на мембранных ганглиозидах, и гликолипидами периферических нервов приводит к аутоиммунной нейропатии. Тем не менее, только у 1 пациента с синдромом Миллера-Фиша обнаружена антитела против ганглиозида GD1A. Анализ последовательности 41 человеческого белка, ассоциированного с иммуноопосредованными полинейропатиями, выявил общие гексапептиды между вирусом SARS-CoV-2 и белками теплового шока человека 60 и 90 [173]. Вирусные пептиды также могут запускать аутоиммунитет посредством прямой активации аутореактивных Т-клеток против антигенов хозяина или косвенно через активацию антигенпрезентирующих клеток, которые стимулируют предварительно подготовленные аутореактивные Т-клетки [174].

Особенности клинической картины синдрома Гийена Барре при инфекции COVID-19 описаны в обзоре [175], обобщившем сообщения о 47 пациентах. Симптомы COVID-19 предшествовали развитию синдрома Гийена Барре у 46 пациентов и включали кашель (60,4%), лихорадку (56,3%), гипосмию или дисгевзию (27,1%), диарею (25%), астению или миалгию (18,8%), одышку (12,5%), головную боль (10,4%), одинофагия (боль при глотании — 10,4%), неуточненные респираторные симптомы (10,4%). У двух (4,2%) пациентом имелся подтвержденный COVID-19, но без системных симптомов. Обращает внимание, что у 6 пациентов (12,5%) синдром Гийена Барре развился при отсутствии классических проявлений инфекции COVID-19: вместо респираторных симптомов они были либо бессимптомными, либо проявлялись только легкой лихорадкой, диареей, головной болью, астенией или миалгией.

Проявлениями болезни стали у 11 (22,9%) пациентов поражение черепных нервов при отсутствии мышечной слабости, у 3 пациентов (6,3%) — двусторонний периферический паралич лицевого нерва и дистальные парестезии, 7 (12,5%) пациентов имели Миллера-Фишера синдром и у 1 пациента был сочетание Миллера-Фишера и Гийен Барре синдромов [176]. У 2 пациентов (4,2%) развилось поражение нескольких черепных нервов и снизились рефлексы, что было расценено как краниальный полиневрит, у 1 — двусторонний птоз, дисфагия и дисфония с гипорефлексией и у другого — двусторонняя периферический паралич лицевого нерва с дисфагией и рефлексией.

Исследование спинномозговой жидкости было выполнено у 40 пациентов: у 31 из них была выявлена цитологическая диссоциация альбумина, у 7 — нормальные, а у 2 — олигоклональные полосы. У 1 из 18 протестированных имели в спиномозговой жидкости IgG к антигенам COVID-19. Тестирование на антитела к ганглиозидам было проведено у 25 пациентов: у 2 пациентов с синдромом Миллера-Фишера был положительный результат, у 1-го был анти-GD1b, а у 2-го — сомнительный анти-GM1. У части пациентов имелись изменения при исследовании МРТ.

Результаты электродиагностики были доступны у 34 пациентов: на основании отчета авторов 28 (82,4%) были классифицированы как острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (AIDP), 6 (17,6%) имели аксональную невропатию (5 — с острой моторной сенсорной аксональной нейропатией и 1 с острой моторной аксональной нейропатией). Процентное соотношение демиелинизирующих и аксональных паттернов может варьировать в зависимости от выбранных критериев.

Лечение: 42 пациента (87,5%) первоначально получали внутривенно иммуноглобулин в дозе 2 г/кг однократно, 2-е получили второй курс иммуноглобулина и 4-ро получили плазмообмен; 4 пациента не лечились по различным причинам. Ближайший неврологический исход был благоприятным у 31 пациента (64,6%). У 14 пациентов (29,2%) была дыхательная недостаточность, 11 из них нуждались в ИВЛ, 1-му требовалась неинвазивная вентиляция и 2 пациента (4,2%) умерли вскоре после госпитализации. Дыхательнаянедостаточность у этих пациентов, скорее всего, является совокупным эффектом мышечной слабости из-за синдрома Гийена Барре и поражения легких из-за COVID-19. Нет данных по 3 пациентам.

Следует отметить, что при синдроме Гиейна Барре эффективность плазмафереза при раннем начале лечения оценивается как высокая, с уровнем доказательности (А).

Рекомендация: диагноз синдрома Гийена Барре устанавливается клинически и не требует лабораторного или инструментального подтверждения; всем больным с подозрением на синдром Гиейна Барре, вне зависимости от его этиологии следует проводить плазмаферез или плазмообмен, или вводить внутривенно иммуноглобулин в 2 г/кг массы тела (А).

13.4 Поствакцинальный ковидоподобный синдром

Точной статистической информации о развитии осложнений при применении вакцин от COVID-19 к настоящему времени нет. Нигде в старне не публикуются официальные данные об осложнениях, нет их и в отчетах по испытаниям вакцин, особенно учитывая факт испытания вакцин на военнослужщих, что запрещено международными правилами. На сайте Госуслуг (Россия)⁵⁰ доступен дневник самонаблюдений, который рекомендуют заполнять всем вакцинированным в определенные сроки для получения базы данных с целью последующего анализа и обработки. Имеется несколько не государсвтенных интернет-ресурсов, где коллекционируются сообщения о побочных эффектах после вакцинации. В условиях дефицита достоверной информации во внимание принимаются все доступные ее источники; при анализе — по возможности — оцениваются и исключаются не достоверные данные.

В задачи настоящих рекомендаций не входит оценка проблем вакцинации для предупреждения развития инфекции COVID-19 или ее осложнений – их состава, эффективности, безопасности, этичности и законности принудительной вакцинации и др. Тем не менее, обойти стороной некоторые аспекты, связанных с этой патологией симптомокомплексов невозможно. Надежные исследования (когортные, рандомизированные, лонгитудинальные) этого вопроса отсутствуют, однако высказываемые экспертами опасения и отдельные сообщения об осложнениях требуют предварительного освещения проблематики.

CDC – официальный орган США по контролю за заболеваниями сообщает на своем портале о наличии различных осложнений от применения вакцин против коронавирусной инфекции⁵¹. Для осведомленности общественности и в интересах прозрачности CDC своевременно предоставляет обновленную информацию о серьезных нежелательных явлениях, представляющих интерес.

Анафилаксия после вакцинации COVID-19 встречается редко, примерно у 2-5 человек на миллион вакцинированных в США. Тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию, могут возникнуть после любой вакцинации.

Тромбоз с синдромом тромбоцитопении после вакцинации Johnson & Johnson’s Janssen (J&J/Janssen) от COVID-19 встречается редко. По состоянию на 12 июля 2021 года в США было введено более 12,8 миллиона доз вакцины J&J. CDC и FDA выявили 38 подтвержденных сообщений о людях, которые получили вакцину J&J, у которых затем развилась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Женщины моложе 50 лет особенно должны знать о редком, но повышенном риске этого нежелательного явления. Существуют и другие варианты вакцины против COVID-19, для которых этот риск не выявлен. Поступили сообщения о 2 подтвержденных случаях тромбоза с тромбоцитопенией после вакцинации против мРНК COVID-19 (Moderna) после введения более 321 миллиона доз вакцины против COVID-19 в США. Согласно имеющимся данным, после этой вакцинации повышенного риска тромбоза с тромбоцитопенией нет. Развитие после вакцинации тяжелой тромботической тромбоцитопении имеет необычную локализацию тромбозов, мозговые вены, а также вены кишечника и печени, развитие легочной эмболии, артериального тромбоза, напоминающей иммуноопосредованную гепарин-индуцированную тромбоцитопению [177, 178, 179, 180]. По спорадическим и неподтвержденным научно наблюдениям членов МГНОТ имеются тромбозы вен верхних конечностей, тромбозы сосудов сетчатки глаза, малого таза у людей, прошедших вакцинацию с применением вакцины «Спутник- V»⁵².

Первые публикации об этом осложнении появились весной 2021 г.: обнаружение тромбозов атипичной локализации, преимущественно мозговых вен и синусов и спланхнических вен после введения векторной вакцины ChAdOx1 nCoV-19 и выраженной тромбоцитопенией [177, 179, 181, 182].

Причиной осложнения явилась иммунная реакция с образованием антител к тромбоцитарному фактору-4 (PF-4), приводящее к патологической активации тромбоцитов по механизму, подобному гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа, но без участия гепарина. Такая реакция была названа вакциноиндуцированной иммунной тромботической тромбоцитопенией, проявлением которой является развитие венозных тромбозов типичной, и атипичных локализаций, а также артериальных тромбозов после прививки у молодых людей и в лечении которых, кроме внутривенного иммуноглобулина, глюкокортикостероидов, оральных прямых антикоагулянтов, арготрабана и фондапаринукса применялся плазмаферез. Характерными признаками является снижением уровня тромбоцитов, повышением уровня Д-димера, при нормальном или пониженном уровне фибриногена и появление антител к фактору 4 тромбоцитов. При этом тест на гепарин-индуцированную активацию тромбоцитов (HIPA) может быть отрицательным и для подтверждения диагноза необходимо использовать модифицированный тест HIPA [183]. Применение гепаринов противопоказано.

После публикаций о 222 случаях тромбозов, некоторые страны приостановили использование вакцины ChAdOx1 nCoV-19. Из 222 случаев атипичного тромбоза – 169 были тромбозы мозговых вен и синусов и 53 случая спланхнических вен. Частота тромбозов на 34 млн вакцинированных была крайне низкой (6,5 случаям на 1 млн) и использование вакцины было продолжено.

Рекомендовано при таких случаях применять оральные прямые антикоагулянты, внутривенный иммуноглобулин, бивалирудин, аргатробан, данапароид, сулодексид и плазмаферез. В отношении фондапаринукса окончательных рекомендаций пока нет.

Синдром Гийена-Барре, по данным CDC у людей, получивших вакцину 12,8 миллионов доз J&J в VAERS (независимая база данных) было выявлено около 100 предварительных сообщений о синдроме Гийена-Барре. Эти случаи в основном регистрировались примерно через 2 недели после вакцинации и в основном у мужчин в возрасте 50 лет и старше. Синдром Гийена–Барре после вакцины J&J чаще всего развивался у пожилых мужчин в период около 2 недель после введения, но у некоторых симптомы проявлялись до 42 дня. До этого дополнительные случаи синдрома Гийена–Барре, связанные с вакцинацией, были зафиксированы при применении одной из вакцин от гриппа H1N1в 1976 году. Все остальные вакцины превышения частоты не давали – у заболевших гриппом патология развивается существенно чаще. Для вакцин других типов, прежде всего мРНК, повышение частоты этого побочного явления не обнаружена. Препараты от Pfizer/BioNTech и Moderna получили уже сотни миллионов людей, и ни у кого не зафиксирован синдром Гийена–Барре. Для двух других векторных вакцин – «Спутника V» и вакцины от AstraZeneca – эта патология не фиксировалась, хотя как минимум 1 случай Гийена-Барре был обнародован у военнослужащего после прививки Спутником V весной 2021 г.

Миокардит и перикардит после вакцинации от COVID-19 возникают редко. По состоянию на 12 июля 2021 г. поступило 1047 сообщений о миокардите или перикардите среди людей в возрасте 30 лет и младше, получивших вакцину от COVID-19. Большинство случаев было зарегистрировано после вакцинации мРНК COVID-19 (Pfizer-BioNTech или Moderna), особенно у подростков мужского пола и молодых людей. Посредством последующего наблюдения, включая обзоры медицинских карт, CDC и FDA подтвердили 633 сообщения о миокардите или перикардите.

Сообщения о смерти после вакцинации COVID-19 редки. С 14 декабря 2020 г. по 12 июля 2021 г. в США было введено более 334 миллионов доз вакцины против COVID-19. За это время было получено 6079 сообщений о смерти (0,0018%) среди людей, получивших вакцину от COVID-19. FDA требует, чтобы медицинские работники сообщали о любой смерти после вакцинации COVID-19, даже если неясно, была ли вакцина причиной. Сообщения о побочных эффектах после вакцинации, включая смертельные случаи, не обязательно означают, что вакцина вызвала проблему со здоровьем. Обзор доступной клинической информации, включая свидетельства о смерти, вскрытие и медицинские записи, не установил причинно-следственную связь с вакцинами COVID-19.

О дерматологических проявлениях, ассоциированные с вакцинацией от новой коронавирусной инфекции сообщает K.G. Blumenthal et al.: это кожные реакции замедленного типа у 12 пациентов, получивших вакцину, содержащую мРНК-1273. Клинические проявления были по типу эритемы и уплотнения кожи и возникали они через 4-11 дней после начальной дозы вакцины. Общих явлений у большинства пациентов не отмечалось. Высыпания разрешились у всех пациентов в течение 2-11 дней (в среднем – 6), при этом одни пациенты получали лечение (местная гипотермия, антигистаминные препараты, топические и системные кортикостероиды), другие – нет. Из 12 пациентов у 3 отмечались проявления, аналогичные высыпаниям после первой дозы вакцины, у 3 – менее выраженные, у 6 никаких патологических проявлений не было.

Для оценки безопасности вакцин необходимо вести постоянный учет развивающихся осложнений и статистическую обработку данных. Так, по данным спорадических сообщений от членов МГНОТ лихорадка от 37,1º до 39ºС в течение 1-2 суток после вакцинации первой дозой Спутника V, и второй дозой с полным выздоровлением наблюдается примерно у половины вакцинированных, боль в месте инъекции и отек конечности – примерно у 10%. Ниже представлен выборочный опыт членов МГНОТ относительно поствакцинальных осложнений (табл. 13.4.1), не претендующий на полноту или классификационные подходы.

Таблица 13.4.1

Поствакцинальные осложнения

Примечание: V1 – первое введение вакцины Спутник V, V2 – второе введение вакцины Спутник V.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Краткие рекомендации

Рекомендация: следует провести морфологические исследования нервной ткани у погибших с наличием у них постковидного синдрома.

Рекомендация: для оценки воспалительных изменений и активации свертывания крови проводится минимальный общедоступный набор лабораторный исследований: общий анализ крови, СРБ, фибриноген, ферритин, Д-димер, РФМК; отсутствие изменений в указанных исследованиях не отвергает диагноза постковидный синдром.

Рекомендация: для исключения органной патологии как причины имеющихся симптомов, следует проводить комплексное стандартное инструментальное обследование, включая методы нейровизуализации.

Рекомендация: необходимо шире использовать системы поддержки принятия врачебных решений и автоматизированной дистанционной диагностики и лечения при работе с больными COVID-19.

Рекомендация: для профилактики тромбоэмболических синдромов при инфекции COVID-19, на всех этапах ее развития, связанных с активацией свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе – амбулаторно, используют следующие дозы прямых антикоагулянтов и кратность их приема, обеспечивающего относительную равномерность концентрации в крови:
а) прямые оральные антикоагулянты (НОАК):

• апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в сутки;
• дабигатрана этексилат (прадакса) по 110 мг 2 раза в сутки;
• ривароксабан (ксарелто) по 10 мг 2 раза в сутки.

b) гепариноподобные препараты:

• гепарин – 2,5 тыс ЕД 4 раза в сутки под кожу живота;
• далтепарин натрия — 200 Ме/кг массы тела;
• надропарин кальция – 0,3 мл 2 раза в сутки под кожу живота;
• фондапаринукс натрия – 2,5 мг 1 раз в сутки под кожу живота;
• эноксапарин натрия – 0,2 мг 2 раза в сутки под кожу живота.

Изменения дозировок производятся согласно инструкции на препараты при наличии выраженной почечной недостаточности или малого веса, вне зависимости от возраста больного, беременности или наличия грудного вскармливания.

Рекомендация: при назначении прямых антикоагулянтов следует оценивать риск развития кровотечений по Шкале МГНОТ и в случае риска в 50% и выше следует воздержаться от их назначения до купирования симптомов кровотечения (спонтанно или с применением гемостатических средств, включая СЗП).

Рекомендация: всем больным с продолжающейся в острой фазе заболевания лихорадкой длительностью более 3-5 дней в среднетяжелой степени заболевания необходимо применение глюкортикостероидов эквивалентно 30 мг преднизолона per os 1 раз в сутки утром одномоментно на протяжении 3-5 дней; если нет эффекта – доза глюкортикостероида увеличавается в 2 раза на 2-3 дня; при внутримышечном введении доза увеличивается в 2 раза, при внутривенном – в 3 раза по сравнению с таблетированными препаратами; отмена препарата – сразу; при тяжелом течении заболевания – проведение пульс терапии метилпреднизолоном внутривенно до 1000 мг 2-3 дня подряд.

Рекомендация: всем больным с тяжелым течением инфекции COVID-19 показано переливание свежезамороженной плазмы в объеме 600-900 мл 2-3 дня подряд.

Рекомендация: всем больным с нарастающими симптомами ДВС-синдрома при острой инфекции COVID-19, ведущим к дыхательной и полиорганнной недостаточности показано применение плазмафереза; при постковидном синдроме плазмаферез в некоторых случаях быстро устраняет имеющуюся симптоматику.

Рекомендация: для больных с COVID 19 наряду с продуктами следует использовать специализированные продукты питания, содержащие определенные количества белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов.

Рекомендация: следует по показаниям использовать дыхательную гимнастику, ограничивать и медленно расширять физическую активность, избегать методов физического воздействия на организм человека (инсоляция повышенная температура).

Рекомендация: не следует отменять больным с иммунопосредованными заболеваниями глюкокртикостероиды (эквивалентные 10 мг преднизолона в сутки в таблетках) или снизить суточную дозу до указанной, гидрохлорохин, возможно назначение колхицина.

Рекомендация: учитывая высокую долю пациентов мультисистемным воспалительным синдромом как у детей, так и у взрослых при возможном отсусвтии клинической картины самой инфекции, отрицательные результататы ПЦР, нужно использовать как тесты на антитела, так и вирусные тесты для помощи в постановке диагноза, панели лабораторных тестов на воспаление, гиперкоагуляцию и повреждение органов (например, СРБ, ферритин, D-димер, РФМК, различные интерлейкины специфические и неспецифические антитела, сердечные ферменты, ферменты печени и креатинин) может помочь в раннем выявлении и лечении этого COVID-19 – ассоциированного состояния.

Рекомендация: необходимо создание открытых баз данных для свободного заполнения их, содержащих информацию о поствакцинальных осложнениях как в остром периоде, так и в отдаленные сроки с системой обработки информации.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: 99-111.https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111. [Recommendations for the diagnosis and therapy of disseminated intravascular coagulation syndrome in patients with respiratory viral infections]. Prof. Vorobyov PA, Prof. Elykomov VA, editors. Health Care Standardization Problems. 2020; 5-6: 71-94. https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111. Russian.
2. Mao L, Jin H, Wang M. et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683–690. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127.
3. Pezzini A, Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19. Nat Rev Neurol. 2020; 16: 636–644 (2020). https://doi.org/10.1038/s41582-020-0398-3.
4. Parsons T, Banks S, Bae C. et al. COVID-19-associated acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). J Neurol. 2020; 267: 2799–2802. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09951-9).
5. Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara HTakamino J, Shimada S. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. International Journal of Infectious Diseases. 2020; 94: 55–58. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.062.
6. Huang YH, Jiang D, Huang JT. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis. Brain Behav Immun. 2020;87:149. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.05.012).
7. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: Imaging Features. Radiology. 2020; 296(2): E119–E120. https://doi.org/10.1148/radiol.2020201187.
8. Hernández-Fernández F, Sandoval Valencia H., Barbella-Aponte R.A Collado-Jiménez R, Ayo-Martín Ó, Barrena C. et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical description. Brain. 2020; 143(10): 3089–3103. https://doi.org/10.1093/brain/awaa239.
9. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? The Lancet Neurology 2020; 19(5): 383–384. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30109-5.
10. Gutiérrez-Ortiz C, Méndez-Guerrero A, Rodrigo-Rey S, San Pedro-Murillo E, Bermejo-Guerrero L, Gordo-Mañas R. et al. Miller Fisher syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. 2020; 95(5), e601 LP-e605. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009619.
11. Qin Y, Wu J, Chen T, Li J, Zhang G, Wu D, et al. Long-term microstructure and cerebral blood flow changes in patients recovered from COVID-19 without neurological manifestations. The Journal of Clinical Investigation. 2020; 131(8). https://doi.org/10.1172/JCI147329.
12. Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, Rizza S.A, Banerjee R, BanerjeeA. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. MedRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.14.20212555).
13. Ludvigsson JF. Case report and systematic review suggest that children may experience similar long-term effects to adults after clinical COVID-19. Acta Paediatr. 2021; 110: 914– 921. https://doi.org/10.1111/apa.15673.
14. Davido B, Seang S, Tubiana R. & de Truchis P. Post-COVID-19 chronic symptoms: a post-infectious entity? Clin. Microbiol. Infec. 2020; 26: 1448–1449.
15. Brodin P. Immune determinants of COVID-19 disease presentation and severity. Nat Med. 2021; 27: 28–33. https://doi.org/10.1038/s41591-020-01202-8).
16. Guillot X, Ribera A, Gasque P. Chikungunya-Induced Arthritis in Reunion Island: A Long-Term Observational Follow-Up Study Showing Frequently Persistent Joint Symptoms, Some Cases of Persistent Chikungunya Immunoglobulin M Positivity, and No Anticyclic Citrullinated Peptide Seroconversion After 13 Years. The Journal of Infectious Diseases. 2020; 222(10): 1740–1744. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa261.
17. Clark DV, Kibuuka H, Millard M, Wakabi S, Lukwago L, Taylor A, Robb ML. Long-term sequelae after Ebola virus disease in Bundibugyo, Uganda: a retrospective cohort study. The Lancet Infectious Diseases. 2015; 15(8): 905–912. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)70152-0).
18. Singh SK, Girschick HJ. Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity. Clinical Microbiology and Infection. 2004; 10(7): 598–614. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2004.00895.x).
19. Rebman AW, Yang T, Aucott JN Symptom heterogeneity and patient subgroup classification among US patients with post-treatment Lyme disease: anobservational study. BMJ Open. 2021;11:e040399. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-040399.
20. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, Lloyd A. (). Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ. 2006; 333(7568): 575. https://doi.org/10.1136/bmj.38933.585764.AE).
21. Rodriguez LST, Pou C, Lakshmikanth T, ZhangJ, Mugabo C H, Wang J, Brodin P. (). Achieving symptom relief in patients with Myalgic encephalomyelitis by targeting the neuro-immune interface and inducing disease tolerance. BioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.02.20.958249.
22. Lantos PM, Rumbaugh J, Bockenstedt LK, Falck-Ytter YT, Aguero-Rosenfeld ME, Auwaerter PG, Baldwin K, Bannuru RR, Belani KK, Bowie WR, Branda JA, Clifford DB, DiMario FJJr, Halperin JJ, Krause PJ, Lavergne V, Liang MH, Cody Meissner H, Nigrovic LE, Nocton JJ, Osani MC, Pruitt AA, Rips J, Rosenfeld LE, Savoy ML, Sood SK, Steere AC, Strle F, Sundel R, Tsao J, Vaysbrot EE, Wormser GP Zemel LS. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Academy of Neurology (AAN), and American College of Rheumatology (ACR): Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Lyme Disease. Arthritis Care Res. 2020; 73: 1-9. https://doi.org/10.1002/acr.24495).
23. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with COVID-19: retrospective cohort study. BMJ. 2021; 372: n693. https://doi.org/10.1136/bmj.n693.
24. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, et al. Characterising long-term covid-19: a rapid livingsystematic review. MedRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.08.20246025.
25. ЗайратьянцО.В., CамсоноваМ.В., МихалеваЛ.М., ЧерняевА.Л., МишневО.Д., КрупновН.М., КалининД.В. Патологическаяанатомия COVID-19: Атлас. Под общей ред. О.В. Зайратьянца. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2020. 140 с. Zairatyants OV, Samsonova MV, Mikhaleva LM, Chernyaev AL, Mishnev OD, Krupnov NM, Kalinin DV. [Pathological anatomy of COVID-19: Atlas. Zairatyants OV, chief editor. Moscow: GBU «NIIOZMM DZM», 2020. 140 p. Russian.
26. Lee MH, Perl DP, Nair G, Li W, Maric D, Murray H, Dodd SJ, Koretsky AP, Watts JA, Cheung V, Masliah E, Horkayne-Szakaly I, Jones R, Stram MN, Moncur J, Hefti M, Folkerth RD, Nath A. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(5):481-483. https://doi.org/10.1056/NEJMc2033369.
27. Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. How COVID-19 Affects the Brain. JAMA Psychiatry. 2021; 78 (6):682-683. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.0500.
28. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The lancet. 2020; 396 (10234): 1417-1418. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
29. Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, He M, Chen L, Shen H, Zhang Y, Yin Q, Cho Y, Andrade L, Shadel GS, Hepokoski M, Lei T, Wang H, Zhang J, Yuan JX, Malhotra A, Manor U, Wang S, Yuan ZY, Shyy JY. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE. Circulation Research 22021; 128: 1323-1326. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902.
30. Michelen M, Cheng V, Manoharan L, Elkheir L, Dagens D, Hastie C, O’Hara M, Suett JC , Dahmash DT, Bugaeva P, Rigby I, Munblit D, Harriss E, Burls A, Foote C, Scott JT, Carson G, Olliaro P, Sigfrid L, Stavropoulou C.Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.08.20246025.
31. Cirulli ET, Schiabor Barrett KM, Riffle S, Bolze A, Neveux I, Dabe S, Grzymski JJ,. Lu JT, Washington NL. Long-term COVID-19 symptoms in a large unselected population. MedRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.07.20208702.
32. Al-Aly Z, Xie Y & Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19. Nature.2021; 594: 259-264. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03553-9.
33. Воробьев А.П., Воробьев П.А., Муканин Д.А., Краснова Л.С. Эффективность системы искусственного интеллекта MeDiCase при диагностике инфекции COVID-19 в амбулаторных условиях. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 11-12: 27-36. DOI: https://doi.org/10.26347/1607-2502202011-12027-036 27-36. VorobievAP, VorobyevPA, MukaninDA, KrasnovaLS. Efficiency of the Medicase AI System in diagnosing COVID-19 in ambulatory conditions. HealthCare Standardization Problems. 2020; 11-12: 27-36. https://doi.org/10.26347/1607-2502202011-12027-036. Russian.
34. Ющук Н. Д. Инфекционные болезни: синдромальная диагностика. Под ред. Н.Д. Ющука, Е.А. Климовой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 176 с. ISBN 978-5-9704-4045-2. Yushchuk ND. [Infectious diseases: syndromal diagnostics]. Yushchuk ND, Klimova EA, editors. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 176 p. ISBN 978-5-9704-4045-2. Russian.
35. Lesort C, Kanitakis J, Villani A et al. COVID‐19 and outbreak of chilblains: are they related? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34: e757–e758. https://doi.org/10.1111/jdv.16779.
36. Birlutiu V, Feiereisz AI, Oprinca G, Dobritoiu S, Rotaru M, Birlutiu RM, Iancu GM.Cutaneous manifestations associated with anosmia, ageusia and enteritis in SARS-CoV-2 infection — a possible pattern? Observational study and review of the literature. Int J Infect Dis. 2021; 107: 72-77. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.04.058.
37. Conforti C, Dianzani C, Agozzino M, Giuffrida R, Marangi GF, Meo ND, Morariu SH, Persichetti P, Segreto F, Zalaudek I, Neagu N. Cutaneous Manifestations in Confirmed COVID-19 Patients: A Systematic Review. Biology. 2020; 9(12):449. https://doi.org/10.3390/biology9120449.
38. Genovese G, Moltrasio C, Berti E, Marzano AV. Skin Manifestations Associated with COVID-19: Current Knowledge and Future Perspectives.Dermatology. 2021;237(1):1-12. https://doi.org/10.1159/000512932.
39. Novak N, Peng W, Naegeli MC, Galvan C, Kolm-Djamei I, Brüggen C, Cabanillas B, Schmid-Grendelmeier P, Catala A.SARS-CoV-2, COVID-19, skin and immunology — What do we know so far? Allergy. 2021;76(3):698-713. https://doi.org/10.1111/all.14498.
40. FIvenson D. COVID-19: association with rapidly progressive forms of alopecia areata. International Journal of Dermatology. 2020; 60(1): 127-127. https://doi.org/10.1111/ijd.15317.
41. Zhou T, Su TT, Mudianto T, Wang J. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies. J Exp Med. 2020;217(10):e20200674. https://doi.org/10.1084/jem.20200674.
42. Machado PM. Pathophysiology of acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: a systematic literature review to inform EULAR points to consider. RMD Open. 2021;7(1):e001549. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2020-001549.
43. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическаяревматология. 2020;58(2):123-132. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-123-132. Nasonov EL. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a rheumatologist’s thoughts. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):123-132. doi: 10.14412/1995-4484-2020-123-132. Russian.
44. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, Taylor MD, Sinha P, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233-1244. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5.
45. Weatherhead JE, Clark E, Vogel TP, Atmar RL, Kulkarni PA. Inflammatory syndromes associated with SARS-CoV-2 infection: dysregulation of the immune response across the age spectrum. J Clin Invest. 2020;130(12):6194-6197. https://doi.org/10.1172/JCI145301.
46. Dalakas MC. Guillain-Barré syndrome: The first documented COVID-19-triggered autoimmune neurologic disease: more to come with myositis in the offing. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7:e781. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000781.
47. Bhattacharjee S, Banerjee M. Immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: a systematic review. SN Compr Clin Med. 2020; 1–11. https://doi.org/10.1007/s42399-020-00521-8.
48. Perez-Toledo M, Faustini SE, Jossi SE, Shields AM, Kanthimathinathan HK, Allen JD, et al. Serology confirms SARS-CoV-2 infection in PCR-negative children presenting with Paediatric Inflammatory Multi-System Syndrome. MedRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.05.20123117.
49. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 2020; 183: 968– 81.e7. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016.
50. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Mapping systemic inflammation and antibody responses in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Cell. 2020; 183: 982– 995.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.034.
51. Vlachoyiannopoulos PG, Magira E, Alexopoulos H, Jahaj E, Theophilopoulou K, Kotanidou A, et al. Autoantibodies related to systemic autoimmune rheumatic diseases in severely ill patients with COVID-19. Ann Rheum Dis. 2020; 79: 1661–1663. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218009.
52. Borghi MO, Beltagy A, Garrafa E, Curreli D, Cecchini G, Bodio C, et al. Anti-phospholipid antibodies in COVID-19 are different from those detectable in the anti-phospholipid syndrome. Front Immunol. 2020; 11: 584241. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.584241.
53. Galeano-Valle F, Oblitas CM, Ferreiro-Mazón MM, Alonso-Muñoz J, del Toro-Cervera J, di Natale M, et al. Antiphospholipid antibodies are not elevated in patients with severe COVID-19 pneumonia and venous thromboembolism. Thromb Res. 2020; 192: 113–115. https://doi.org/10.1016/j.thromres. 2020.05.017.
54. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370(6515):eabd4585.https://doi.org/10.1126/наука.abd458.
55. Wang EY, Mao T, Klein J, Dai Y, Huck JD, Liu F, et al. Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20247205.
56. Kreye J, Reincke SM, Prüss H. Do cross-reactive antibodies cause neuropathology in COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020; 20: 645–646. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00458-у.
57. RichterAG, ShieldsAM, Karim A, Birch D, FaustiniSE. Establishing the prevalence of common tissue-specific autoantibodies following severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Clinical & Experimental Immunology. 2021; 205 (2): 99-105. https://doi.org/10.1111/cei.13623.
58. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P. & Mariette X. Systemic and organ-specific immune-related manifestations of COVID-19. Nat Rev Rheumatol. 2021; 17:315-332. https://doi.org/10.1038/s41584-021-00608-z.
59. Novelli L, Motta F, De Santis M, Ansari AA, Gershwin ME, Selmi C. The JANUS of chronic inflammatory and autoimmune diseases onset during COVID-19 – A systematic review of the literature. J Autoimmunity. 2021; 117, 102592. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102592.
60. Ciaffi J, Meliconi R, Ruscitti P, Berardicurti O, Giacomelli R, Ursini F. Rheumatic manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Rheumatol. 2020;4:65. https://doi.org/10.1186/s41927-020-00165-0.
61. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, et al. Extrapulmonarymanifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26(7):1017-1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
62. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и аутоиммунитет. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):5-30. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-5-30. NasonovE.L. [Coronavirusdisease 2019 (COVID-19) andautoimmunity]. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(1):5-30. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-5-30. Russian.
63. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, и соавт. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическаяревматология. 2020;58(4):353-367. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-353-367. Nasonov E.L., Beketova T.V., Reshetnyak T.M., Lila A.M., Ananieva L.P., Lisitsyna T.A., Soloviev S.K. [Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and immune-mediated inflammatory rheumatic diseases: at the crossroads of thromboinflammation and autoimmunity]. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(4):353-367. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-353-367. Russian.
64. Schett G, Manger B, Simon D, Caporali R. COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(8):465-470. https://doi.org/10.1038/s41584-020-0451-z.
65. Liu Y, Sawalha AH, Lu Q. COVID-19 and autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol. 2021; 33(2): 155-162. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000776.
66. Аксёнова А.Ю. Фактор Фон Виллебранда и повреждение эндотелия: возможная связь с COVID-19. Экологическаягенетика. 2020; 18 (2): 135-138. https://doi.org/10.17816/ecogen33973. Aksenova A.Y. [Von Willebrand factor and endothelial damage: a possible association with COVID-19]Ecological genetics. 2020; 18 (2): 135-138. https://doi.org/10.17816/ecogen33973. Russian.
67. Doevelaar A, Bachmann M, Hölzer B, Seibert FS, Rohn B S, Bauer F, Witzke O. at ol.COVID-19 is associated with relative ADAMTS13 deficiency and VWF multimer formation resembling TTP. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.08.23.20177824.
68. Duanab K, Premicd E, Pilottod A, Cristillod V, Benussi A, Librid L, Giuntad M, Bockholtb HJ, Liube J, Camporaf R, Pezzinid A, Gasparottif R, Magonic M, Padovanid A, Calhoun VD. Alterations of frontal-temporal gray matter volume associate with clinical measures of older adults with COVID-19. Neurobiology of Stress. 2021; 14: 100326. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100326.
69. Lovell N, Maddocks M, Etkind SN, Taylor K, Carey I, Vora V, Marsh L, Higginson IJ, Prentice W, Edmonds P, Sleeman KE. Characteristics, symptom management, and outcomes of 101 patients with COVID-19 referred for hospital palliative care. J. Pain Symptom Manage. 2020; 60 (1): e77-e81. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2020.04.015 71.
70. Karimi-Galougahi M, Yousefi-Koma A, Bakhshayeshkaram M, Raad N, Haseli S. 18FDG PET/CT Scan Reveals Hypoactive Orbitofrontal Cortex in Anosmia of COVID-19. Acad Radiol. 2020; 27(7):1042-1043. https://doi.org/10.1016/j.acra.2020.04.030.
71. Crunfli F, Carregari VC, Veras FP, Vendramini PH Fragnani AG, Valença, Antunes ASLM., Brandão-Teles C, Zuccoli GS. at al. SARS-CoV-2 infects brain astrocytes of COVID-19 patients and impairs neuronal viability. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.09.20207464.
72. Kavitha PK. Coronavirus Disease (Covid-19) in India — An Overview». Acta Scientific Medical Sciences. 2020; 4.5: 64-70. https://doi.org/10.31080/ASMS.2020.04.0622.
73. Duan K, Premi E, Pilotto A, Cristillo V, Benussi A, Libri I, Giunta M, Bockholt HJ, Liu J, Campora R, Pezzini A, Gasparotti R, Magoni M, Padovani A, Calhoun VD. Alterations of frontal-temporal gray matter volume associate with clinical measures of older adults with COVID-19. Neurobiol Stress. 2021;14:100326. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100326.
74. Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C. et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci. 2021; 24: 168–175. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00758-5.
75. Lee MH, Perl DP, Nair G, Li W, Maric D, Murray H, Dodd SJ, Koretsky AP, Watts JA, Cheung V, Masliah E, Horkayne-Szakaly I, Jones R, Stram MN, Moncur J, Hefti M, Folkerth RD, Nath A. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(5):481-483. https://doi.org/10.1056/NEJMc2033369.
76. Román GC, Gracia F, Torres A, Palacios A, Gracia K, Harris D. Acute Transverse Myelitis (ATM):Clinical Review of 43 Patients With COVID-19-Associated ATM and 3 Post-Vaccination ATM Serious Adverse Events With the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine (AZD1222). Front Immunol. 2021;12:653786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.653786.
77. Delamarre L, Gollion C, Grouteau G, Rousset D, Jimena G, Roustan J, Gaussiat F, Aldigé E, Gaffard C, Duplantier J, Martin C, Fourcade O, Bost C, Fortenfant F, Delobel P, Martin-Blondel G, Pariente J, Bonneville F, Geeraerts T; NeuroICU Research Group. COVID-19–associated acute necrotising encephalopathy successfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020; 91(9):1004-1006. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323678.
78. Ashwin A. Pinto, Liam S. Carroll, Vijay Nar, Aravinthan Varatharaj, Ian Galea CNS inflammatory vasculopathy with antimyelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies inCOVID-19. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7 (5): e813. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000813.
79. Alobaida S, Lam JM. Beau lines associated with COVID-19. CMAJ. 2020; 8;192(36):E1040. https://doi.org/10.1503/cmaj.201619.
80. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 NICE guideline [NG188]. National Institute for Health and Care Excellence. 2020. PMID: 33555768.
81. Goldstein D.S. The extended autonomic system, dyshomeostasis, and COVID-19. Clin Auton Res. 2020;30(4):299–315. https://doi.org/10.1007/s10286-020-00714-0).
82. Delorme C, Paccoud O, Kas A, Hesters A, Bombois S, Shambrook P, Boullet A, Doukhi D, Le Guennec L, Godefroy N, Maatoug R, Fossati P, Millet B, Navarro V, Bruneteau G, Demeret S, Pourcher V; CoCo-Neurosciences study group and COVID SMIT PSL study group. COVID-19-related encephalopathy: a case series with brain FDG-positron-emission tomography/computed tomography findings. Eur. J. Neurol.2020; 27 (12): 2651-2657. https://doi.org/10.1111/ene.14478.
83. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: препринт No ЦДТ. 2020 – II. Версия 2 от 17.04.2020 сост. С. П. Морозов, Д. Н. Проценко, С. В. Сметанина [и др.]. Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». Вып. 65. М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020. 78 с. [Radiation diagnostics of coronavirus disease (COVID-19): organization, methodology, interpretation of results: Preprint No. CDT. 2020-II. Version 2 as of 17.04.2020. Compiled by Morozov SP, Protsenko DN, Smetanina SV, et al. Best Practices of Radiation and Instrumental Diagnostics]. Issue 65. Moscow: Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine; 2020. 78 p. Russian.
84. Mirzaev KB, Kiselev Y, Ivashchenko DV, Otdelenov V, Sychev DA. Supporting frontline clinicians in the time of the pandemic: Rapid response pharmacology team. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87(3):725-729. https://doi.org/10.1111/bcp.14526.
85. Geldsetzer P. Use of Rapid Online Surveys to Assess People’s Perceptions During Infectious Disease Outbreaks: A Cross-sectional Survey on COVID-19. J Med Internet Res. 2020; 22(4):e18790. https://doi.org/10.2196/18790.
86. Drew DA, Nguyen LH Steves CJ, Menni C, Freydin M, Varsavsky T, Sudre CH, Cardoso MJ, Ourselin S, Wolf J, Spector TD, Chan AT. Rapid implementation of mobile technology for real-time epidemiology of COVID-19, Science. 2020; 368 (6497):1362-1367. https://doi.org/10.1126/science.abc0473.
87. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Modat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ. Attributes and predictors of Long-COVID. Nat Med. 2021; 27(4):626-631. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y.
88. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak AJ, Glicksberg BS, Levin MA, Charney AW, Narula J, Fayad ZA, Bagiella E, Zhao S, Nadkarni GN. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76(1):122-124. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05.001.
89. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза. М.: «Ньюдиамед», 2011. Vorobyev PA. [Diagnosis and treatment of hemostasis pathology]. Moscow, Newdiamed Publishing House, 2011. Russian.
90. Nadkarni GN, Lala A, Bagiella E, Chang HL, Moreno PR, Pujadas E, Arvind V, Bose S, Charney AW, Chen MD, Cordon-Cardo C, Dunn AS, Farkouh ME, Glicksberg BS, Kia A, Kohli-Seth R, Levin MA, Timsina P, Zhao S, Fayad ZA, Fuster V. Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76(16):1815-1826. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.08.041.
91. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11):981-92. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107039.
92. Lip GYH, Keshishian AV, Kang AL, Dhamane AD, Luo X, Li X, Balachander N, Rosenblatt L, Mardekian J, Pan X, Di Fusco M, Garcia Reeves AB, Yuce H, Deitelzweig S. Oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation in frail elderly patients: insights from the ARISTOPHANES study. J Intern Med. 2021; 289(1):42-52. https://doi.org/10.1111/joim.13140.
93. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138(5):1093-100. https://doi.org/10.1378/chest.10-0134.
94. Abraham NS. Prevention of Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants. The American Journal ofGastroenterology Supplements.2016; 3(1):2-12. https://doi.org/10.1038/ajgsup.2016.2.
95. Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Ткачева О.Н., Котовская Ю.В. Осложнения фармакотерапии новыми оральными антикоагулянтами, вызванные межлекарственным взаимодействием: акцент на желудочно-кишечные кровотечения. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019: 2: 65-71. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-2-65-71. PereverzevAP, OstroumovaOD, TkachevaON, KotovskayaYuV. [Complications of pharmacotherapy with new oral anticoagulants caused by inter-drug interactions: focus on gastrointestinal bleeding. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy]. 2019;7(2):65–71. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-2-65-71. Russian.
96. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, Morandini R, Tala M, Dellanoce C, Giorgi-Pierfranceschi M, Betti M, Danzi GB, Pan A, Palareti G. Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J Thromb Haemost. 2020; 18(6):1320-1323. https://doi.org/10.1111/jth.14871.
97. Бельдиев С.Н. Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: продолжение темы. РациональнаяФармакотерапиявКардиологии. 2015;11(5): 534-547. Bel’diev SN. [Practical aspects of apixaban use in clinical practice: continuing the theme]. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(5):534-547. Russian.
98. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011; 365:699-708 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105819.
99. Tai FWD, McAlindon ME. NSAIDs and the small bowel. Curr Opin Gastroenterol. 2018; 34:175-82. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000427.

100. Washio E, Esaki M, Maehata Y, et al. Proton Pump Inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Induced Small Bowel Injury: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:809-15.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.10.022.
101. Chen WC, Lin KH, Huang YT, et al. The risk of lower gastrointestinal bleeding in low-dose aspirin users. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:1542-50. https://doi.org/10.1111/apt.14079.
102. Ткачёва О. Н., Воробьёва Н. М., Котовская Ю. В., Рунихина Н. К., Стражеско И. Д., Виллевальде С. В., Драпкина О. М., Комаров А. Л., Орлова Я. А., Панченко Е. П., Погосова Н. В., Фролова Е. В., Явелов И. С. Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте: согласованное мнение экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии. Кардиоваскулярнаятерапияипрофилактика. 2021; 20(3):2847. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2847. Tkacheva O.N., Vorobyeva N.M., Kotovskaya Yu.V., Runikhina N.K., Strazhesco I.D., Villevalde S.V., Drapkina O.M., Komarov A.L., Orlova Ya.A., Panchenko E.P., Pogosova N.V., Frolova E.V., Yavelov I.S. [Antithrombotic therapy in the elderly and senile age: the consensus opinion of experts of the Russian Association of Gerontologists and Geriatricians and the National Society of Preventive Cardiology]. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(3):2847. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2847. Russian.
103. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769-79. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(13)60900-9.
104. Bruno G, Fabrizio C, Santoro CR, Buccoliero GB. Pancreatic injuryin the course of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a not-sorare occurrence. J Med Virol. 2020; 10.1002/jmv.26134. https://doi.org/10.1002/jmv.26134.
105. Гриневич В. Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л., Котовская Ю.В., Кравчук Ю.А., Педь В.И., Сас Е. И., Сыров А. В., Тарасов А. В., Тарзиманова А.И., Ткачёва О.Н., Трухан Д.И. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный Консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(4):2630. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2630. GrinevichVB, GuboninaIV, DoshchitsinVL, KotovskayaYuV, KravchukYuA, PedVI, SasEI, SyrovAV, TarasovAV, TarzimanovaAI, TkachevaON, TrukhanDI. [Management of patients with comorbidity during novel coronavirus (COVID-19) pandemic. National Consensus Statement]. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(4):2630. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2630. Russian.
106. Rutherford OCW, Jonasson C, Ghanima W. et al. New score for assessing bleeding risk in patients with atrial fibrillation treated with NOACs. Open Heart. 2018; 5:e000931. https://doi.org/10.1136/openhrt2018-000931.
107. Воробьев П.А., Момот А.П., Краснова Л.С., Воробьев А.П., Талипов А.К. Патогенез, диагностика, профилактика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при инфекции COVID-19. Терапевтический архив. 2020; 92 (11), 51-56. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000887. Vorobyev PA, Momot AP, Krasnova LS, Vorobiev AP, Talipov AK. [Pathogenesis, diagnosis, prevention and treatment of disseminated intravascular coagulation syndrome in COVID-19 infection].Therapeutic Archive. 2020;92(11):51-56. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000887. Russian.
108. Auyeung TW, Lee JS, Lai WK, Choi CH, Lee HK, Lee JS, Li PC, Lok KH, Ng YY, Wong WM, Yeung YM. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J. Inf. Secur. 2005; 51: 98-102.https://doi.org/10.1016/j.jinf.2004.09.008.
109. Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 1449-1456. https://doi.org/10.1164/rccm.200306-766OC.
110. Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.doi: 10.26442/20751753.2020.11.200520. Zaitsev AA, Chernov SA, Stets VV. et al. [Algorithms for the management of patients with the new COVID-19 infection in the hospital. (Methodological recommendations)]. Moscow: Main Military Clinical Hospital named after N.N. Burdenko, 2020. 16 p. https://doi.org/10.26442/20751753.2020.11.200520. Russian.
111. Adeli SH, Asghari A, Tabarraii R, Shajari R, Afshari S, Kalhor N, Vafaeimanesh J. Therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in patients with coronavirus disease 2019: a case series. Pol Arch Intern Med. 2020; 29;130(5):455-458. https://doi.org/10.20452/pamw.15340.
112. Самойлова А.С., Удалов Ю.Д. и др. Опыт успешного применения новой методики лечения тяжелой формы COVID-19. Клиническая практика. 2020;11 (2):93-100. https://doi.org/10.17816/clinpract34529. SamoylovAS, UdalovYuD, Kruglyakov NM, Terekhov DА, Bazhanov GI, Ochkin SS. A Clinical Case of Successful Application of a New Treatment Method for Severe COVID-19. Journal of Clinical Practice. 2020;11(2):93–100. https://doi.org/10.17816/clinpract34529). Russian.
113. Pinto AA, Carroll LS, Nar V, Varatharaj A, Galea I. CNS inflammatory vasculopathy with antimyelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in COVID-19. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7:e813. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000813.
114. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза, М., Ньюдиамед, 2011. 410 с. Vorobyev PA. [Diagnostics and treatment of hemostasis pathology]. Moscow, Newdiamed Publishing House; 2011. 410 p. Russian.
115. Деревянкина Е.Н., Баев В.В., Воробьев П.А., Шулбаев А.П., Воробьев А.П., Краснова Л.С. Опыт применения плазмафереза при лечении постковидного синдрома Проблемы стандартизации в здравоохранении.2021; 5-6: 43-49. https://doi.org/10.26347/1607-2502202105-06043-049 DerevyankinaEN, BaevVV, VorobyevPA, ShulbayevAP, VorobievAP, KrasnovaLS. [Plasmapheresis treatment of post-covid syndrome]. Health care Standardization Problems. 2021; 5-6: 43-49. https://doi.org/10.26347/1607-2502202105-06043-049. Russian.
116. Герасимов В.Б., Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Зырянов С.К. Анализ современной доказательной базы безопасности применения метамизола. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004; 1: 40-44. GerasimovVB, VorobyevPA, AvksentievaMV, ZyryanovSK. [Analysis of the modern evidence base for the safety of metamizole use]. Health Care Standardization Problems. 2004; 1:40-44. Russian.
117. Singh S, Offringa-Hup AK, Logtenberg SJJ, Van der Linden PD, Janssen WMT, Klein H, Waanders F, Simsek S, de Jager CPC, Smits P, van der Feltz M, Jan Beumer G, Widrich C, Nap M, Pinto-Sietsma SJ. Discontinuation of Antihypertensive Medications on the Outcome of Hospitalized Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2. Hypertension. 2021 78(1):165-173. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17328.
118. Peng C, Wang H, Guo YF, Qi GY, Zhang CX, Chen T, He J, Jin ZC. Calcium channel blockers improve prognosis of patients with coronavirus disease 2019 and hypertension. Chin Med J (Engl). 2021;134(13):1602-1609. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001479.
119. January CT, Wann LS, Calkins H. et all. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRSGuideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, Heart Rhythm 2019. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.01.024
120. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GY, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL, Zeppenfeld K. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur. J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1-e88. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezw313.
121. Рекомендации ESC по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с EACTS. Российскийкардиологическийжурнал. 2017; 7(147):7-86. doi:10.15829/1560-4071-2017-7-7-86. [2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS]. Russ J Cardiol. 2017; 7(147):7-86. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-7-7-86. Russian.
122. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(1):5-66. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66. OganovRG, SimanenkovVI, BakulinIG, etal. [Comorbidities in clinical practice. Algorithms for diagnostics and treatment]. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(1):5-66. Russian.
123. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Ветлужский А.В. и др. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. «ПРОМЕТЕЙ» — открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005;4(4):66-9. Fomina IG, Tarzimanova AI, Vetluzhsky AV, et al. [Propafenone in restoring sinus rhythm in patients with persistent atrial fibrillation. PROMETEY is an open, multicenter, pilot study in the Russian Federation]. Cardiovascular therapy and prevention. 2005;4(4):66-9. Russian.
124. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. European Society of Cardiology. 2020. https://www.escardio.org/ Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance.
125. Fagiolini A, Comandini A, Catena Dell’Osso M, Kasper S. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs. 2012;26(12):1033-1049. https://doi.org/10.1007/s40263-012-0010-5.
126. Wichniak A, Wierzbicka A, Walęcka M, Jernajczyk W. Effects of Antidepressants on Sleep. Curr Psychiatry Rep. 2017;19(9):63. https://doi.org/10.1007/s11920-017-0816-4.
127. Александрова Е.А., Паршина Е.В., Бородачева И.В., Суслов А.Г., Беляков К.М., Юлин В.С., Фомин С.В. Возможности дневных анксиолитиков в коррекции остаточных неврологических проявлений COVID-19. Медицинский совет. 2021; 12. AlexandrovEA, ParshinEV, BorodachevaIV, SuslovAG, BelyakovKM, YudinVS, FominSV. [Possibilities of daytime anxiolytics in correcting residual neurological manifestations of COVID-19]. MedicalCouncil. 2021; 12. Russian.
128. Воробьев П.А., Морозова С.В., Лесничева М.В., Сулейманов С.Ш., Сарвилина И.В., Купаев В.И. Клинико-экономический анализ применения различных препаратов бетагистина у пациентов с головокружением, Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2009; 2 (4): 28-35. VorobyevPA, MorozovaSV, LesnichevaMV, SuleymanovSSh, SarvilinaIV, KupaevVI. [Clinical and economic analysis of the use of various betahistine preparations in patients with dizziness]. Clinical Pharmacology and Pharmacoeconomics. 2009; 2 (4): 28-35. Russian.
129. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., и др. COVID-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 1. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020; 75 (2): 118-128. https://doi.org/10.15690/vramn1335. BitsadzeV.O., KhizroevaJ.K., MakatsariyaA.D., etal. [COVID-19, septic shock and syndrome of disseminated intravascular coagulation syndrome. Part 1]. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2020; 75 (2): 118-128. https://doi.org/10.15690/vramn1335. Russian.
130. Flam B, Wintzell V, Ludvigsson JF, Mårtensson J, Pasternak B. Direct oral anticoagulant use and risk of severe COVID‐19. J Intern Med. 2021;289(3):411-419. https://doi.org/10.1111/joim.13205.
131. Angel YS Wong, Laurie Tomlinson, Jeremy P Brown, William Elson, Alex J Walker, Anna Schultze, Caroline E Morton, David Evans, Peter Inglesby, Brian MacKenna, Krishnan Bhaskaran, Christopher T Rentsch, Emma Powell, Elizabeth Williamson, Richard Croker, Seb Bacon, William Hulme, Chris Bates, Helen J Curtis, Amir Mehrkar, Jonathan Cockburn, Helen I McDonald, Rohini Mathur, Kevin Wing, Harriet Forbes, Rosalind M Eggo, Stephen JW Evans, Liam Smeeth, Ben Goldacre, Ian J Douglas. Association between oral anticoagulants and COVID-19 related outcomes: two cohort studies. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256119.
132. ВоробьевП.А., ВоробьевА.П., КрасноваЛ.С., ДугинД.Н., Клабуков И.Д. Систематический обзор по оценке медицинской технологии применения лекарственного препарата Вессел Дуэ Ф для лечения тромботических заболеваний вен. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2016; 7-8: 61-66. Vorobiev P.A., Vorobiev A.P., Krasnova L.S., Dugin D.N., Klabukov I.D. [Systematic review on health technology assessment of the use of drugs vessel due f for treatment of thrombotic diseases of the veins]. Health Care Standardization Problems. 2016;7-8:61-66. Russian.
133. Gonzalez-Ochoa AJ, Raffetto JD, Hernández AG, Zavala N, Gutiérrez O, Vargas A, Loustaunau J. Sulodexide in the treatment of patients with early stages of COVID-19: a randomised controlled trial. Thromb Haemost. 2021; 121(7):944-954. https://doi.org/10.1055/a-1414-5216.
134. Лунева А.В., Баев В.В., Ноздрякова Н.Е., Маль Г.С. Клинико-экономический анализ эффективности применения антигипоксического средства полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (Гипоксен) в составе комплексной терапии стенокардии. Клиническая геронтология. 2012; 9-10: 36. LunevaAV, BaevVV, NozdryakovaNE, MalGS. [Clinical and economic analysis of the effectiveness of the antihypoxic agent sodium polydihydroxyphenylenethiosulfonate (Hypoxen) as part of the complex therapy of angina pectoris]. Clinical gerontology. 2012; 9-10: 36.
135. Barazzoni R, Bischoff SC, Breda J, Wickramasinghe K, Krznaric Z, Nitzan D, Pirlich M, Singer P; endorsed by the ESPEN Council. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection. Clin Nutr. 2020 39(6):1631-1638. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.03.022.
136. Хорошилов И.Е. Недостаточное питание у пациентов. Лечащийврач, 2003; 6: 62-64. Khoroshilov IE. [Insufficient nutrition in patients]. The Leсhaschi Vrach Journal. 2003; 6:62-64. Russian.
137. Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review.J Med Virol. 2020; 92(5):479-490. https://doi.org/10.1002/jmv.25707.
138. Mathai JK, Liu Y, Stein HH. Values for digestible indispensable amino acid scores (DIAAS) for some dairy and plant proteins may better describe protein quality than values calculated using the concept for protein digestibility-corrected amino acid scores (PDCAAS). Br J Nutr. 2017;117(4):490-499. https://doi.org/10.1017/S0007114517000125.
139. Kaushansky K, Lichtman M, Prchal J, Levi M, Press O, Burns L, Caligiuri M. Williams Hematology. 2016. ISBN: 978-0-07-183300-4, 2232.
140. Оленская Т.Л. Инновационные методы реабилитации на амбулаторном и домашнем этапах у пациентов после пневмонии COVID-19. 2021; 4:220-229. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. T. Alenskaya L. Innovative methods of rehabilitation at the outpatient and homestages in patients after pneumonia COVID-19. 2021; 4:220-229. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. Russian.
141. Исаков В.А., Коваленко А.Л., Мартынова О.В., Туркин В.В., Макаров В.И, Эффективность цитофлавина в терапии энцефалопатий у больных с нейроинфекциями. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55; 1-2. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. IsakovVA, KovalenkoAL, MartynovaOV, TurkinVV, MakarovVI. Efficacy of Cytoflavin in Therapy of Encephalophathy in Patients with Neuroinfectio. Antibiotics and chemotherapy. 2010;55:1-2. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. Russian.
142. Yang H, Xu J, Shi L, et al. Correspondence on «Prevalence and clinical outocome of COVIF-19 in patients with autoimmune diseases: a systemic reviews and meta-analysis». Ann Rheum Dis. 2021;0:1-3. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-219821.
143. Hsu T Y-T, D`Silv KD, Patel NJ, Wang J et al. Laboratory trends, hyperinflammation, and clinical outcomes for patients with a systemic rheumatic disease admitted to hospital for COVID-19: a retrospective, comparative cohort study. Lancet Rheumatol. 2021. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00140-5.
144. Isaacs JD, Burmester GR. Smart battles: immunosuppression versus immunomodulation in the inflammatory RMDs. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):991-993. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218019.
145. НасоновЕ.Л., ЛилаА.М., МазуровВ.И., БеловБ.С., КаратеевА.Е., ДубининаТ.В., НикитинскаяО.А., БарановА.А., АбдулганиеваД.И., МоисеевС.В., ЗагребневаА.И. Коронавируснаяболезнь 2019 (COVID-19) ииммуновоспалительныеревматическиезаболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):239-254. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-239-254. Nasonov E.L., Lila A.M., Mazurov V.I., Belov B.S., Karateev A.E., Dubinina T.V., Nikitinskaya O.A., Baranov A.A., Abdulganieva D.I., Moiseev S.V., Zagrebneva A.I. [Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Immune-mediated Rheumatic Diseases. Recommendations of the Association of Rheumatologists of Russia]. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(3):239-254.https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-239-254. Russian.
146. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):362-365. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-362-365. GordeevA.V., GalushkoE.A., NasonovE.L. [Theconceptofmultimorbidityinrheumatologicpractice]. Scientific and practical rheumatology. 2014;52(4):362-365. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-362-365.
147. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, Curtis HJ, Mehrkar A, Evans D, Inglesby P, Cockburn J, McDonald HI, , et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;584(7821):430-436. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.
148. Bilal J, Berlinberg A, Riaz IB, Faridi W, Bhattacharjee S, et al. Risk of Infections and Cancer in Patients With Rheumatologic Diseases Receiving Interleukin Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019;2(10):e1913102. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.13102.
149. Lortholary O, Fernandez-Ruiz M, Baddley JW, Manuel O, Mariette X, Winthrop KL. Infectious complications of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis during targeted and biological therapies: a viewpoint in 2020. Ann Rheum Dis. 2020;79(12):1532-1543. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217092.
150. Scirè CA, Carrara G, Zanetti A, et al. COVID-19 in rheumatic diseases in Italy: first results from the Italian registry of the Italian Society for Rheumatology (CONTROL-19). Clin Exp Rheumatol. 2020;38(4):748–753.
151. Hooijberg F, Boekel L, Vogelzang EH, Leeuw M, Boers M, et al. Patients with rheumatic diseases adhere to COVID-19 isolation measures more strictly than the general population. LancetRheumatol. 2020;2(10):e583-e585. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30286-1.
152. Kelleni MT. Early use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in COVID-19 might reverse pathogenesis, prevent complications and improve clinical outcomes. Biomed Pharmacother. 2021;133:110982. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110982.
153. Baghaki S, Yalcin CE, Baghaki HS, Aydin SY, Daghan B, Yavuz E. COX2 inhibition in the treatment of COVID-19: Review of literature to propose repositioning of celecoxib for randomized controlled studies. Int J Infect Dis. 2020; 101:29-32. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.09.1466.
154. Drake TM, Fairfield CJ, Pius R, Knight SR, Norman L, Girvan M, Hardwick HE, Docherty AB, Thwaites RS, Openshaw PJM, Baillie JK, Harrison EM, Semple MG; ISARIC4C Investigators. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2021; 3 (7): e498-e506. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1.
155. Lund LC, Kristensen KB, Reilev M, Christensen S, Thomsen RW, Christiansen CF, Støvring H, Johansen NB, Brun NC, Hallas J, Pottegård A. Adverse outcomes and mortality in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs who tested positive for SARS-CoV-2: A Danish nationwide cohort study. PLoS Med. 2020;17(9):e1003308. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003308.
156. Kow CS, Hasan SS. The risk of mortality in patients with COVID-19 with pre-diagnosis use of NSAIDs: a meta-analysis. Inflammopharmacology. 2021; 29(3):641-644. https://doi.org/10.1007/s10787-021-00810-1.
157. Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L L’Allier PL, Gaudet D, Shah B, et al. Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250494.
158. Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Перспективы применения колхицина в медицине: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):183-190. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-183-190. AlekberovaZS, NasonovEL. [Prospects for using colchicine in medicine: new evidence]. Nauchno Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):183-190. Russian.
159. Leonard Chiu L, Chow R, Chiu N, Lo C-H, Aggarwal R, et al. Colchicine use in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.02.21250960.
160. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под редакцией академика РАН Е.Л. Насонова. ГЭОТАР-Медиа. 2019, 464. [Rheumatology. Russian Clinical Guidelines. Academician of the Russian Academy of Sciences E.L. Nasonov EL, editor]. GEOTAR-Media. 2019. 464 p. Russian.
161. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, Roguski K, Wallace B, Prezzato E, Koumans EH, Lee EH, Geevarughese A, Lash MK, Reilly KH, Pulver WP, Thomas D, Feder KA, Hsu KK, Plipat N, Richardson G, Reid H, Lim S, Schmitz A, Pierce T, Hrapcak S, Datta D, Morris SB, Clarke K, Belay E; California MIS-C Response Team. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children — United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020. 14;69(32):1074-1080. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6932e2.
162. Belot A, Antona D, Renolleau S, Javouhey E, Hentgen V, Angoulvant F, Delacourt C, Iriart X, Ovaert C, Bader-Meunier B, Kone-Paut I, Levy-Bruhl D. SARS-CoV-2-related paediatric inflammatory multisystem syndrome, an epidemiological study, France, 1 March to 17 May 2020. Euro Surveill. 2020; 25(22):2001010. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.22.2001010.
163. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, Ramnarayan P, Fraisse A, Miller O, Davies P, Kucera F, Brierley J, McDougall M, Carter M, Tremoulet A, Shimizu C, Herberg J, Burns JC, Lyall H, Levin M; PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. JAMA. 2020; 21;324(3):259-269. https://doi.org/10.1001/jama.2020.10369.
164. Новикова Ю.Ю., Овсянников Д.Ю., Глазырина А.А. и др. Клиническая, лабораторно-инструментальная характеристика, течение и терапия детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19. Педиатрия. 2020; 99(6):73-83. DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83 NovikovaYuYu, OvsyannikovDYu, GlazyrinaAA. etc. [Clinical, laboratory-instrumental characteristics, course and therapy of pediatric multisystem inflammatory syndrome associated with Covid-19. Pediatrics. 2020; 99(6):73-83.https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83. Russian.
165. Мазанкова Л.Н., Османов И.М., Самитова Э.Р. и др. Диагностика и лечение детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19: клиническое наблюдение. Практика педиатра. 2021; 2: 4-9. Mazankova L.N., Osmanov I.M., Samitova E.R. et al. [Diagnosis and treatment of pediatric inflammatory multisystem syndrome associated with COVID-19: clinical case]. Pediatrician’s Practice 2021;(2):4-9. Russian.
166. Chau VQ, Giustino G, Mahmood K, Oliveros E, Neibart E, Oloomi M, Moss N, Mitter SS, Contreras JP, Croft L, Serrao G, Parikh AG, Lala A, Trivieri MG, LaRocca G, Anyanwu A, Pinney SP, Mancini DM. Cardiogenic Shock and Hyperinflammatory Syndrome in Young Males With COVID-19. Circ Heart Fail. 2020 Oct;13(10):e007485. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007485.
167. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, De Leacy RA, Shigematsu T, Ladner TR, Yaeger KA, Skliut M, Weinberger J, Dangayach NS, Bederson JB, Tuhrim S, Fifi JT. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):e60. https://doi.org/10.1056/NEJMc2009787.
168. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, Baxter-Stoltzfus A, Laurence J. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res. 2020 Jun;220:1-13. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.04.007.
169. Atay G, Hasbal C, Türk M, Erdoğan S, Sözeri B. The Role of Therapeutic Plasma Exchange (TPE) in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Children (Basel). 2021 Jun 11;8(6):498. https://doi.org/10.3390/children8060498.
170. Gigli GL, Bax F, Marini A, Pellitteri G, Scalise A, Surcinelli A, et al. Guillain-Barré syndrome in the COVID-19 era: just an occasional cluster? J Neurol. 2021;268: 1195-1197. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09911-3.
171. Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2016; 388 (10045): 717-727. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00339-1
172. Gupta A, Paliwal VK, Garg RK. Is COVID-19-related Guillain-Barré syndrome different? Brain Behav Immun. 2020; 87: 177-178. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.05.051.
173. Lucchese G, Flöel A. SARS-CoV-2 and Guillain-Barré syndrome: molecular mimicry with human heat shock proteins as potential pathogenic mechanism. Cell Stress Chaperones. 2020; 25 (5): 731-735. https://doi.org/10.1007/s12192-020-01145-6.
174. Fujinami RS, von Herrath MG, Christen U, Whitton JL. Molecular mimicry, bystander activation, or viral persistence: infections and autoimmune disease. Clin Microbiol Rev. 2006; 19 (1): 80-94. https://doi.org/10.1128/CMR.19.1.80-94.2006.
175. Zuberbühler P, Conti ME, León-Cejas L, Maximiliano-González F, Bonardo P, Miquelini A, Halfon J, Martínez J, Gutiérrez MV, Reisin R. Guillain-Barré syndrome associated to COVID-19 infection: a review of published case reports.Rev Neurol. 2021; 16;72(6):203-212. https://doi.org/10.33588/rn.7206.2020487.
176. Reyes-Bueno JA, García-Trujillo L, Urbaneja P, Ciano-Petersen NL, Postigo-Pozo MJ, Martínez-Tomás C, et al. Miller Fisher syndrome after SARS-CoV-2 infection. Eur J Neurol. 2020; 27 (9): 1759-1761. https://doi.org/10.1111/ene.14383
177. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021; 384 (23): 2202-2211. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105385.
178. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021; 384(22):2092-2101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.
179. Greinacher A, Selleng K, Mayerle J. et al. Anti-SARS-CoV-2 spike protein and anti-platelet factor 4 antibody responses induced by COVID-19 disease and ChAdOx1 nCov-19 vaccination. 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-404769/v1
180. Dotan A, Shoenfeld Y. Perspectives on vaccine induced thrombotic thrombocytopenia. J Autoimmun. 2021; 121: 102663. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2021.102663.
181. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT. et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2124–2130. https://doi.org/10.1056/ nejmoa2104882.
182. Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2021;384(23):2254–2256. https://doi.org/10.1056/ nejme2106315.
183. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, Albisetti M, von Auer C, Ay C. et al. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. Hamostaseologie. 2021;41 (03):184-189. https://doi.org/10.1055/a-1469-7481.
184. Hansen T, Titze U, Kulamadayil-Heidenreich N S A, Schulz B, Weise M, Wilkens L. First case of postmortem study in a patient vaccinated against SARS-CoV-2. 2021; 107: 172-175. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.04.053).