Бромкамфора инструкция по применению при мастопатии

Состав

Одна таблетка препарата Бромкамфора содержит 250 мг действующего вещества + вспомогательные вещества (картофельный крахмал, стеариновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза).

Форма выпуска

Лекарство выпускают в виде плоских серо-белых таблеток, со специфическим запахом камфорного масла, края скошены, имеется риска.

Таблетки продаются в банках по 30 штук, 1 банка в картонной упаковке. Также препарат выпускают в блистерах по 10 штук, 100 таблеток в картонной пачке.

Фармакологическое действие

Снотворное, седативное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Средство оказывает ярко выраженное снотворное и успокаивающее воздействие на центральную нервную систему, нормализует работу сердечной мышцы. Стимулирует, концентрирует и усиливает процессы торможения ЦНС в коре головного мозга, влияет на деятельность гипофиза.

Таблетки быстро усваиваются после попадания в желудок, распределяются в организме и накапливаются преимущественно во внеклеточной среде. Процесс накопления препарата в организме зависит от уровня солей хлора в биологических жидкостях организма. Если имеется избыток солей хлора, то с накоплением лекарства могут возникнуть трудности. Если же в организме дефицит солей, то бромиды будут хорошо усваиваться, заменяя собой хлориды.

Выводится средство из организма постепенно, через почки. Процесс продолжается около 60 дней. При нарушениях функционирования почек период полувыведения может увеличиться.

Показания к применению

Препарат применяют:

• при лабильности АД;
• для устранения повышенной возбудимости;
• при кардиалгии, астении и тахикардии.

Также используют Бромкамфору для прекращения лактации.

Противопоказания

Прием таблеток противопоказан:

• детям до 7 лет;
• при наличии реакций гиперчувствительности к компонентам средства или бромидам;
• лицам, имеющим серьезные заболевания почек и печени.

Следует соблюдать осторожность, если пациент склонен к аллергии, у него плохо работает печень.

Побочные эффекты

Наиболее часто после приема препарата проявляются:

• высыпания на коже, аллергические реакции;
• сонливость, заторможенность центральной нервной системы;
• отсутствие аппетита и несварение желудка.

Также у лиц, длительно принимающих лекарство, может развиться бромизм. Недуг чаще всего сопровождается поносом, кашлем, насморком, конъюнктивитом, проблемами с памятью и апатией. Также могут проявиться: малокровие, потеря массы тела и вялость.

Таблетки Бромкамфора, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Внутрь.

Чтобы облегчить процесс усвоения препарата, таблетки принимают после еды, запивая большим количеством воды.

Дозировка и режим приема должен определяться лечащим врачом.

Взрослым, как правило, назначают от 2 до 6 таблеток в день, разделенных на 2-3 приема.

В возрасте 10-14 лет принимают по 2-3 таблетки в день, через равные промежутки времени.

Детям от 7 до 10 лет – 2 таблетки в день за 2 приема.

Максимальная суточная дозировка – 6 таблеток для взрослых, 3 таблетки – от 10 до 14, 2 таблетки – от 7 до 10.

Курс лечения составляет от 10 до 15 дней.

Дозировка средства для прекращения лактации зависит от множества факторов и должна быть назначена женщине ее лечащим врачом.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: тошнота, болезненные ощущения в животе, анурия, повышение температуры тела, рвота, делирий, проблемы с дыханием, кома, эпилептические припадки, судороги.

В качестве терапии лекарство отменяют, назначают промывание желудка, проносные солевые средства, энтеросорбенты. Для купирования судорог можно ввести в/в Диазепам, барбитураты. Также эффективен гемодиализ.

Взаимодействие

Перед тем, как начать принимать какие-либо другие лекарства, следует сообщить об этом своему врачу.

Известно, что при сочетании Бромкамфоры с прочими средствами, угнетающими ЦНС, происходит взаимное усиление седативного эффекта.

Условия продажи

Для того, чтобы купить в аптеке лекарство, нужен рецепт.

Условия хранения

Хранить таблетки следует в прохладном, защищенном от детей месте, в оригинальной упаковке.

Срок годности

2 года.

Особые указания

Во время терапии средством нельзя водить автомобиль или выполнять высокоточные операции.

Если после приема таблеток самочувствие резко ухудшилось, то лечение нужно прекратить и обратиться за консультацией к врачу.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Адонис-Бром, Алора, Валевигран, Валемидин, Настойка пустырника, Валериана Форте, Дексдор, Валокормид, Донормил, Валерика, Дормиплант, Метаквалон, Нотта, Карвелис, Квайт, Лотосоник, Меновален, Ново-Пассит, Седасен, Персен, Пиона, Седавит, Седофлор, Сонмил, Фитосед, Флора, Тенотен, Скополамин,  Валосердин,  Кармолис.

При беременности и лактации

Беременным и кормящим женщинам средство можно принимать только после консультации с лечащим врачом.

Отзывы о Бромкамфоре

В Интернете на форумах отзываются о лекарстве по-разному. Многим таблетки помогают, хорошо переносятся, их принимают периодически. Однако, некоторые жалуются на побочные эффекты в виде судорог, шума в ушах и даже эпилептических припадков.

Пишут хорошие отзывы о Бромкамфоре при мастопатии. Средство способствует восстановлению связи гипоталамуса с гипофизом и половыми железами, нормализуется гормональный фон, мастопатия проходит.

Цена Бромкамфоры, где купить

Цена Бромкамфоры составляет порядка 120 рублей за 30 таблеток.

Стоимость препарата в Украине — 10 гривен за 10 штук.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) — доброкачественное поражение молочной железы — характеризуется спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани с нарушением соотношения эпителиального и соединительно-тканного компонентов. В последние годы отмечается неуклонный рост этой патологии во всем мире (А. Г. Егорова, 1998; В. И. Кулаков и соавт., 2003). Мастопатия возникает у 30–70 % женщин репродуктивного возраста, при гинекологических заболеваниях частота ее возрастает до 70 — 98 % (А. В. Антонова и соавт., 1996).

В пременопаузе встречается у 20 % женщин. После наступления менопаузы новые кисты и узлы, как правило, не появляются, что доказывает участие гормонов яичников в возникновении болезни.

В настоящее время известно, что злокачественные заболевания молочных желез встречаются в 3–5 раз чаще на фоне доброкачественных новообразований молочных желез и в 30 % случаев при узловых формах мастопатии с явлениями пролиферации. Поэтому в противораковой борьбе наряду с ранней диагностикой злокачественных опухолей не меньшее значение имеет своевременное выявление и лечение предопухолевых заболеваний.

Различают непролиферативную и пролиферативную формы ФКМ. При этом риск малигнизации при непролиферативной форме составляет 0,86 %, при умеренной пролиферации — 2,34 %, при резко выраженной пролиферации — 31,4 % (С. С. Чистяков и соавт., 2003).

Основную роль в возникновении ФКМ отводят дисгормональным расстройствам в организме женщины. Известно, что развитие молочных желез, регулярные циклические изменения в них в половозрелом возрасте, а также изменения их функции в период беременности и лактации происходит под влиянием целого комплекса гормонов: гонадотропинрилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамуса, гонадотропинов (лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны), пролактина, хорионического гонадотропина, тиреотропного гормона, андрогенов, кортикостероидов, инсулина, эстрогенов и прогестерона. Любые нарушения баланса гормонов сопровождаются диспластическими изменениями ткани молочных желез. Этиология и патогенез ФКМ до настоящего времени окончательно не установлены, хотя со времени описания данного симптомокомплекса прошло более ста лет. Важная роль в патогенезе ФКМ отведена относительной или абсолютной гиперэстрогении и прогестерондефицитному состоянию. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы, а прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивает дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности. Прогестерон обладает способностью снижения экспрессии рецепторов эстрогенов и уменьшения локального уровня активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Гормональный дисбаланс в тканях молочной железы в сторону дефицита прогестерона сопровождается отеком и гипертрофией внутридольковой соединительной ткани, а пролиферация протокового эпителия приводит к образованию кист.

В развитии ФКМ немаловажную роль играет уровень пролактина крови, который оказывает многообразное действие на ткань молочных желез, стимулируя обменные процессы в эпителии молочных желез в течение всей жизни женщины. Гиперпролактинемия вне беременности сопровождается набуханием, нагрубанием, болезненностью и отеком в молочных железах, больше выраженными во второй фазе менструального цикла.

Наиболее частой причиной развития мастопатии являются гипоталамо-гипофизарные заболевания, нарушения функции щитовидной железы, ожирение, гиперпролактинемия, сахарный диабет, нарушение липидного обмена и т. д.

Причиной возникновения дисгормональных расстройств молочных желез могут быть гинекологические заболевания; сексуальные расстройства, наследственная предрасположенность, патологические процессы в печени и желчных путях, беременность и роды, стрессовые ситуации. Часто ФКМ развивается в период менархе или менопаузы. В подростковом периоде и у молодых женщин наиболее часто выявляется диффузный тип мастопатии с незначительными клиническими проявлениями, характеризующимися умеренной болезненностью в верхненаружном квадранте молочной железы.

В 30–40-летнем возрасте чаще всего выявляются множественные мелкие кисты с преобладанием железистого компонента; болевой синдром обычно выражен значительно. Единичные большие кисты наиболее характерны для больных в возрасте 35 лет и старше (А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин, 2003).

ФКМ встречаются и у женщин с регулярным двухфазным менструальным циклом (Л. М. Бурдина, Н. Т. Наумкина, 2000).

Диффузная ФКМ может быть:

• с преобладанием железистого компонента;
• с преобладанием фиброзного компонента;
• с преобладанием кистозного компонента.

Диагностика заболеваний молочной железы основывается на осмотре молочных желез, их пальпации, маммографии, УЗИ, пункции узловых образований, подозрительных участков и цитологическом исследовании пунктата.

Исследование молочных желез репродуктивного возраста необходимо проводить в первой фазе менструального цикла (2–3-й день после окончания менструации), так как во второй фазе из-за нагрубания желез велика вероятность диагностических ошибок (С. С. Чистяков и соавт., 2003).

При осмотре молочных желез оценивают внешний вид желез, обращая внимание на все проявления асимметричности (контуров, окраски кожи, положения сосков). Затем осмотр повторяется при поднятых руках пациентки. После осмотра производится пальпация молочных желез сначала в положении пациентки стоя, а затем лежа на спине. Одновременно пальпируются подмышечные, подключичные и надключичные лимфатические узлы. При обнаружении каких-либо изменений в молочных железах проводятся маммография и УЗИ.

УЗИ молочных желез приобретает все большую популярность. Этот метод безвреден, что позволяет при необходимости многократно повторять исследования. По информативности он превосходит маммографию при исследовании плотных молочных желез у молодых женщин, а также в выявлении кист, в том числе и мелких (до 2–3 мм в диаметре), при этом без дополнительных вмешательств дает возможность судить о состоянии эпителия выстилки кисты и проводить дифференциальную диагностику между кистами и фиброаденомами. Кроме того, при исследовании лимфатических узлов и молочных желез с диффузными изменениями УЗИ является ведущим. В то же время при жировой инволюции тканей молочных желез УЗИ по информативности значительно уступает маммографии.

Маммография — рентгенография молочных желез без применения контрастных веществ, выполняемая в двух проекциях, — в настоящее время является наиболее распространенным методом инструментального исследования молочных желез. Достоверность ее весьма велика. Так, при раке молочной железы она достигает 95 %, причем этот метод позволяет диагностировать непальпируемые (менее 1 см в диаметре) опухоли. Однако этот метод ограничен в применении. Так, маммография противопоказана женщинам до 35 лет, при беременности и лактации. Кроме того, информативность данного метода недостаточна при исследовании плотных молочных желез у молодых женщин.

Несмотря на всеми признанную связь заболеваний молочных желез и гениталий в России не разработана концепция комплексного подхода к диагностике и лечению заболеваний молочных желез и органов репродуктивной системы. Сравнение изменений молочных желез при миоме матки и воспалительных заболеваниях гениталий показало, что частота патологических изменений в молочных железах при миоме матки достигает 90 %, узловые формы мастопатии чаще имеют место при сочетании миомы матки с аденомиозом (В. Е. Радзинский, И. М. Ордиянц, 2003). На основании указанных данных и того факта, что у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез более половины страдают миомой матки, аденомиозом и гиперплазией эндометрия, авторы относят женщин с этими заболеваниями к группе высокого риска возникновения болезней молочной железы.

При воспалительных заболеваниях женских половых органов частота доброкачественных заболеваний молочных желез оказалась существенно ниже — только у каждой четвертой, узловые формы у них не были выявлены.

Следовательно, воспалительные заболевания гениталий не являются причиной развития ФКМ, но могут сопутствовать гормональным нарушениям.

Маммологическое исследование женщин репродуктивного возраста с различными гинекологическими заболеваниями выявил у каждой третьей больной диффузную форму мастопатии, треть женщин имела смешанную форму ФКМ. Узловая форма мастопатии определялась у пациенток с сочетанием миомы матки, генитального эндометриоза и гиперплазии эндометрия.

Лечение больных с узловыми формами доброкачественных заболеваний молочных желез начинают с проведения пункции с тонкоигольной аспирацией. При обнаружении клеток с дисплазией в узловом образовании или клеток рака во время цитологического исследования, производится оперативное лечение (секторальная резекция, мастэктомия) со срочным гистологическим исследованием удаленной ткани.

В зависимости от результатов обследования проводятся лечение гинекологической патологии, мастопатии, коррекция сопутствующих заболеваний.

Важное значение в лечении и профилактике заболеваний молочных желез придается диете: характер питания может оказать влияние на метаболизм стероидов. Повышенное количество жиров и мясных продуктов сопровождается снижением уровня андрогенов и повышением содержания эстрогенов в плазме крови. Кроме того, придается особое значение достаточному содержанию витаминов в пищевом рационе, а также грубоволокнистой клетчатке, поскольку доказаны ее антиканцерогенные свойства.

За последние годы увеличилась частота использования лекарственных препаратов растительного происхождения в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез.

В. И. Кулаков и соавторы (2003) при лечении больных с различными формами мастопатии, сопровождающимися мастальгией, применяли вобэнзим и фитотерапию. Эффективность лечения мастальгии через 3 мес составила 65 %.

Много исследований посвящены вопросам лечения этой патологии, но проблема остается актуальной и в настоящее время (Л. Н. Сидоренко, 1991; Т. Т. Тагиева, 2000).

Для лечения мастопатии, ассоциированной с мастальгией применяются различные группы препаратов: анальгетики, бромкриптин, масло ночной примулы, гомеопатические препараты (мастодинон), витамины, йодид калия, оральные контрацептивы, фитопрепараты, даназол, тамоксифен, а также натуральный прогестерон для трансдермального применения. Эффективность этих средств различается. Патогенетически наиболее обоснованным методом лечения является применение препаратов прогестерона.

С конца 80-х гг. прошлого века с лечебной и контрацептивной целью широко применяются инъецируемые (депо-провера) и имплантируемые (норплант) прогестагены (А. Г. Хомасуридзе, Р. А. Манушарова, 1998; Р. А. Манушарова и соавт., 1994). К инъекционным препаратам пролонгированного действия относятся медроксипрогестерона — ацетат в виде депо-провера и норэтиндрон — энантат. Механизм действия указанных препаратов сходен с таковым у прогестиновых компонентов комбинированных оральных противозачаточных средств. Депо-провера вводится внутримышечно с 3-месячным интервалом. Наиболее частыми осложнениями, возникающими в результате применения препарата депо-провера, являются продолжительная аменорея и межменструальные кровянистые выделения. Данные наших исследований показали, что препарат не оказывает отрицательного влияния на нормальную ткань молочных желез и матки, в то же время обладает лечебным эффектом при гиперпластических процессах в них (Р. А. Манушарова и соавт.,1993). К препаратам пролонгированного действия относится и имплантируемый препарат норплант, который обеспечивает контрацептивное и лечебное действие в течение 5 лет. На протяжении многих лет считалось, что нельзя назначать гормональные препараты пациенткам с ФКМ с момента выявления заболевания и до показаний к хирургическому лечению. В лучшем случае осуществляли симптоматическую терапию, состоящую в назначении сбора трав, препаратов йода, витаминов.

В последние годы в результате проведенных исследований стала очевидной необходимость активной терапии, в которой ведущее место принадлежит гормонам. По мере накопления клинического опыта использования норпланта появились сообщения о его положительном действии на диффузные гиперпластичесие процессы в молочных железах, поскольку под влиянием гестагенного компонента в гиперплазированном эпителии последовательно происходит не только торможение пролиферативной активности, но и развитие децидуалоподобной трансформации эпителия, а также атрофические изменения эпителия желез и стромы. В связи с этим применение гестагенов оказывается эффективным у 70 % женщин с гиперпластическими процессами в молочных железах. Изучение влияния норпланта (Р. А. Манушарова и соавт., 2001) на состояние молочных желез у 37 женщин с диффузной формой ФКМ показало уменьшение или прекращение болевых ощущений и чувства напряжения в молочных железах. При контрольном исследовании через 1 год на УЗИ или маммографии отмечалось снижение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет уменьшения участков гиперплазированной ткани, что трактовали как регресс гиперпластических процессов в молочных железах. У 12 женщин состояние молочных желез оставалось прежним. Несмотря на исчезновение у них мастодинии, структурная ткань молочных желез не претерпевала каких-либо изменений. Наиболее частым побочным действием норпланта, как и депо-провера, является нарушение менструального цикла в виде аменореи и межменструальных кровянистых выделений. Применение пероральных гестагенов при межменструальных кровянистых выделениях и комбинированных контрацептивов при аменорее (в течение 1 — 2 циклов) приводит к восстановлению менструального цикла у подавляющего большинства пациентов.

В настоящее время для лечения ФКМ применяются и пероральные (таблетированные) гестагены. Среди этих препаратов наиболее широкое распространение получили дюфастон и утрожестан. Дюфастон является аналогом природного прогестерона, полностью лишен андрогенных и анаболических эффектов, безопасен при длительном применении и обладает прогестагенным действием.

Утрожестан — натуральный микронизированный прогестерон для перорального и вагинального применения. В отличие от синтетических аналогов имеет выгодные преимущества, заключающиеся в первую очередь в том, что входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен натуральному, что обусловливает практически полное отсутствие побочных эффектов.

Микронизированный утрожестан назначается по 100 мг 2 раза в сутки, дюфастон по 10 мг 2 раза в сутки. Лечение проводится с 14-го дня менструального цикла в течение 14 дней, 3–6 циклов.

Комбинированные оральные контрацептивы назначаются с целью блокады овуляции и исключения циклических колебаний уровней половых гормонов.

Даназол назначается по 200 мг в течение 3 мес.

Агонисты ГнРГ (диферелин, золадекс, бусерелин) вызывают временную обратимую менопаузу. Лечение мастопатии агонистами ГнРГ проводится с 1990 г.

Первый курс лечения обычно назначается в течение 3 мес. Лечение агонистами ГнРГ способствуют торможению овуляции и функции яичников, способствует развитию гипогонадотропной аменореи и обратному развитию симптомов мастопатии.

При циклической гиперпролактинемии назначаются агонисты дофамина (парлодел, достинекс). Эти препараты назначаются во вторую фазу цикла (с 14– 16-го дня цикла) до начала менструации.

Широкое распространение в последние годы получили различные фитотерапевтические сборы, которые обладают противовоспалительным болеутоляющим, иммуномодулирующим эффектом. Сборы назначаются во вторую фазу менструального цикла и применяются длительно.

Одним из наиболее эффективных средств лечения мастопатии является комбинированный гомеопатический препарат — мастодинон, представляющий собой 15 % спиртовый раствор с вытяжками из лекарственных трав цикламена, чилибухи ириса, тигровой лилии. Препарат выпускается во флаконах по 50 и 100 мл. Назначается мастодинон по 30 капель 2 раза в день (утром и вечером) или по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 мес. Продолжительность лечения не ограничена

Мастодинон за счет дофаминергического эффекта приводит к снижению повышенного уровня пролактина, что способствует сужению протоков,снижению активности пролиферативных процессов, уменьшению образования соединительно-тканного компонента. Препарат в значительной степени уменьшает кровенаполнение и отек молочных желез, способствует снижению болевого синдрома, обратному развитию изменений тканей молочных желез.

При лечении диффузных форм мастопатии широкое распространение получил препарат кламин, который является растительным адаптогеном, обладающим антиоксидантной, иммунокорригирующей, гепатопротективной активностью, оказывает энтеросорбирующий и легкий слабительный эффект. Одной из важнейших характеристик кламина является наличие в его составе йода (1 таблетка содержит 50 мкг йода), который в районах с йодным дефицитом полностью покрывает его недостаток.

Высоким антиоксидантным, иммуностимулирующим эффектом обладает препарат фитолон, представляющий собой спиртовый раствор липидной фракции бурых водорослей. Действующим началом являются медные производные хлорофилла, микроэлементы. Препарат назначается внутрь в виде капель или наружно. Совместно с комплексом трав оказывает хорошее рассасывающее действие.

При наличии сопутствующих заболеваний необходимо проводить их лечение. При сочетании диффузной ФКМ с миомой матки, гиперплазией эндометрия, аденомиозом к проводимой терапии необходимо дополнительно подключить чистые гестагены (утрожестан, дюфастон).

Под нашим наблюдением находились 139 женщин, которые жаловались на ноющие боли, ощущение распирания и тяжести в молочных железах, усиливающиеся в предменструальные дни, иногда начиная со второй половины менструального цикла. Возраст пациенток колебался от 18 до 44 лет. Всем пациенткам проводили осмотр, пальпацию молочных желез, при этом обращали внимание на состояние кожи, соска, форму и размер молочных желез, наличие или отсутствие выделений из сосков. При наличии выделений из сосков проводилось цитологическое исследование отделяемого.

Всем женщинам проводили УЗИ молочных желез, а при наличии узлов — УЗИ и бесконтрастную маммографию, по показаниям проводилась пункция образования с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Путем УЗИ молочных желез диагноз диффузной формы ФКМ был подтвержден в 136 наблюдениях.

Менструальный цикл был нарушен по типу олигоменореи у 84 женщин, у 7 из наблюдавшихся пациенток отмечалась полименорея, а у 37 больных цикл внешне был сохранен, но по тестам функциональной диагностики была выявлена ановуляция. У 11 женщин менструальный цикл не был нарушен, но у них были ярко выражены симптомы предменструального синдрома, которые наблюдались в каждом менструальном цикле и сказывались на качестве жизни пациентки.

У 29 больных мастопатия сочеталась с гиперпластическими процессами в матке (миома матки, гиперплазия эндометрия), у 17 — с аденомиозом, у 27 больных наряду с мастопатией имелись воспалительные заболевания гениталий, у 9 женщин выявлена патология щитовидной железы. У обследованных часто наблюдалась экстрагенитальная патология, а 11 ближайших родственников имели доброкачественные и злокачественные заболевания гениталий и молочных желез.

По результатам обследования проводили лечение гинекологической патологии, мастопатии и других сопутствующих заболеваний. Для лечения мастопатии у 89 больных применяли прожестожель, гель, 1 % — натуральный микронизированный растительного происхождения прогестерон местного действия. Назначался препарат в дозе 2,5 г геля на поверхность каждой молочной железы 1 — 2 раза в день, в том числе во время менструации. Препарат не влияет на уровень прогестерона в плазме крови и оказывает только местное действие. Применение прожестожеля продолжали от 3 до 4 мес. При необходимости больным назначали курс поддерживающей терапии: витаминами Е, В, С, А, РР. Кроме того, назначали седативные средства (настойка валерианы, мелиссану, пустырник) и адаптогены (элеутерококк, женьшень).

У 50 женщин лечение мастопатии проводили мастодиноном, который назначали по 1 таблетке 2 раза в день двумя курсами, по 3 мес каждый, с интервалом между курсами в 1 мес. Основным активным компонентом препарата мастодинон является экстракт Agnus castus (прутняк), который действует на допаминовые Д2-рецепторы гипоталамуса и снижает секрецию пролактина. Снижение секреции пролактина приводит к регрессу патологических процессов в молочных железах и купирует болевой синдром. Циклическая секреция гонадотропных гормонов при нормальных уровнях пролактина восстанавливает вторую фазу менструального цикла. Одновременно ликвидируется дисбаланс между уровнем эстрадиола и прогестерона, что положительно сказывается на состоянии молочных желез.

УЗИ проводили через 6–12 мес после начала лечения. Положительной динамикой считали уменьшение диаметра протоков, количества и диаметра кист, а также их исчезновение.

После проведенного лечения (в течение 4–6 мес) у всех 139 женщин уже через 1 мес отмечалась положительная динамика, что выражалось в уменьшении и/или прекращении болевых ощущений, чувства напряжения в молочных железах.

При контрольном УЗИ через 6–12 мес после окончания лечения отмечалось снижение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет уменьшения участков гиперплазированной ткани, что трактовалось как регресс гиперплазированного процесса в молочных железах. У 19 женщин с диффузной формой ФКМ и у 3 с фиброаденомой при обьективном осмотре и УЗИ изменений в состоянии молочных желез не выявлено, однако все пациентки отмечали улучшение состояния (исчезли болезненность, чувство напряжения и распирания в молочных железах).

Побочные эффекты при применении препаратов мастодинона и прожестожеля не отмечены ни в одном наблюдении.

Применение указанных препаратов патогенетически обосновано.

Для лечения мастопатии не существует алгоритма лечения. Консервативное лечение показано всем пациенткам с диффузной формой мастопатии.

Р. А. Манушарова, доктор медицинских наук, профессор

Э. И. Черкезова, кандидат медицинских наук

РМАПО, Клиника андрологии, Москва

Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии)

Статьи

Опубликовано в:

Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов »» № 3 ’99

Авторы предлагают различные методы консервативного лечения фиброзно-кистозной мастопатии, целесообразность применения которых может определить только лечащий врач. К методам негормональной терапии относят коррекцию диеты, правильный подбор бюстгальтера, использование витаминов, мочегонных, нестероидных противовоспалительных, улучшающих кровообращение средств и др. В качестве средств гормональной терапии используют антиэстрогены (тамоксифен, фарестон), препараты для оральной контрацепции, гестагены, андрогены, ингибиторы секреции пролактина, аналоги освобождающего гормона гонадотропина (LHRH). Применение аналогов LHRH возможно у пациенток с мучительной мастодинией при отсутствии эффекта от лечения другими гормонами.

Д. Балтиня, А. Сребный

Латвийский научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной медицины, Рига (Латвия).

Фиброзно-кистозная мастопатия является наиболее часто встречающимся доброкачественным заболеванием молочной железы, которым, по данным различных авторов, страдают от 50 до 90% женщин. Цель данной работы — более подробно проанализировать возможности консервативного лечения мастопатии.

Согласно классификации ANDI, фиброзно-кистозные изменения ткани молочной железы у женщин репродуктивного возраста условно могут быть отнесены к вариантам нормы. Однако, если жалобы очень выражены и существенно ухудшают качество жизни, или существует реальная угроза малигнизации (атипичная гиперплазия, рак молочной железы в семейном анамнезе), необходим более тщательный и продуманный подход к выбору тактики лечения.

Женщинам, у которых фиброзно-кистозная мастопатия обнаружена случайно как сопутствующая патология и у которых нет никаких жалоб, специальное лечение обычно не нужно. Таких пациенток необходимо обследовать (ультразвуковое исследование и/или маммография и диагностическая пункция) и дальнейшее наблюдение можно продолжать при контрольных осмотрах у гинеколога или другого специалиста не реже, чем один раз в год. В вышеописанной ситуации, а также в случаях, когда у женщины имеется умеренно выраженная циклическая масталгия без пальпаторно определяемых образований в молочных железах, зачастую достаточно удостовериться, что у больной нет рака (разумеется, если этот диагноз исключен объективно).

Женщинам с умеренной циклической или постоянной формой мастодинии и диффузными фиброзно-кистозными изменениями структуры молочной железы (без явных макроцист) можно пробовать начинать лечение с назначения диеты и коррекции физиологических циклов. Наиболее часто это относится к молодым и в остальном здоровым женщинам.

Если у женщины имеется выраженная мастальгия (постоянная или циклическая), пальпаторно определяемые изменения ткани молочной железы, спонтанные или индуцируемые выделения из сосков, такое состояние уже можно считать болезнью. Но и в таких случаях существует возможность выбора — лечить главные симптомы, или пробовать понять и выяснить патогенеза (гормональный дисбаланс, инфекция, нарушения метаболизма, психосоматические нарушения и.т.д.) в каждом конкретном случае.

Однозначного алгоритма лечения фиброзно-кистозной мастопатии нет. Каждый случай требует индивидуального подхода. Поэтому целесообразность применения предлагаемых методов лечения определяет лечащий врач. Если есть хоть минимальные подозрения на возможность малигнизации, пациентку необходимо отправить в онкологическое учреждение. В такой ситуации гипердиагностика и ложная тревога может и худшем случае стать тактической ошибкой, однако это может позволить избежать стратегической ошибки, что значительно важнее.

Методы негормональной терапии

Коррекция диеты. Многие эксперименты и клинические исследования показали, что существует тесная связь между употреблением метилксантинов (кофеин, теофиллин, теобромин) и развитием фиброзно-кистозной мастопатии. Существует мнение, что эти соединения способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидкости в кистах. Поэтому ограничение содержащих метилксаптины продуктов (кофе, чай, шоколад, какао, кола) или полный отказ от них может существенно уменьшить боли и чувство набухания молочных желез. Многие авторы рекомендуют такую коррекцию диеты как первое условие при лечении мастопатии, хотя индивидуальная чувствительность к метилксантинам может колебаться в очень широком диапазоне и на нее может оказывать влияние как физический, так и психоэмоциональный стресс.

Как фиброзно-кистозная мастопатия, так и рак молочной железы, имеют связь с вялой деятельностью кишечника, хроническими запорами, измененной кишечной микрофлорой и недостаточным количеством клетчатки в ежедневном рационе. Возможно, что при этом происходит реабсорбция из кишечника уже выведенных с желчью астрогенов. Поэтому следующий совет пациенткам с фиброзно-кистозной мастопатией — употребление пищи, богатой клетчаткой и адекватное употребление жидкости (не менее 1,5-2 л в день). Так как утилизация эстрогенов происходит в печени, любые нарушения диеты, затрудняющие или ограничивающие нормальную деятельность печени (холестаз, богатая жиром пища, алкоголь, другие гепатотоксические вещества) со временем могут оказывать влияние на клиренс эстрогенов в организме. В спою очередь, для облегчения и нормализации функции печени желателен дополнительный прием витаминов группы В — как пищевых добавок или даже в терапевтических дозах.

Выбор бюстгальтера. Женщинам с циклической или постоянной формой масталгии обязательно следует обращать внимание на этот предмет женского туалета, так как полное его игнорирование, ношение бюстгальтера несоответствующей формы или размера может стать причиной хронической деформации груди, ее сдавления или перегрузки связочного аппарата, особенно у женщин с большой и опущенной грудью. Нередко при устранении этих причин боли в молочной железе уменьшаются или даже полностью проходят.

Витамины. Для назначения витаминов пациенткам с фиброзно-кистозной мастопатией есть множество оснований, так как они: 1) способствуют нормализацию метаболизма и гормонального дисбаланса; 2) оказывают антиоксидантное действие; 3) стимулируют рост, размножение и созревание эпителиальных клеток; 4) стабилизируют деятельность периферической и центральной нервной системы; 5) способствуют нормализации функции яичников, надпочечников и щитовидной железы: 6) дополнительно укрепляют иммунную систему организма и.т.д.

Для лечения мастопатии наиболее часто применяют витамины А, С и Е и витамины группы В (особенно — В6). Употребление слишком больших доз витаминов связано с повышением риска токсических проявлений, к тому же не всегда подобная терапия приводит к желаемому результату.

Мочегонные средства. Циклическую мастопатию, как одно из проявлений предменструального синдрома, особенно, если она комбинируется с отечностью кистей и стоп незадолго до менструации, можно пробовать купировать легкими мочегонными средствами (например, травяными чаями). Желательно также ограничить употребление поваренной соли в этот период.

Нестероидные противовоспалительные средства. Часть авторов рекомендуют для уменьшения циклической масталгии принимать нестероидные противовоспалительные средства (например, диклофенак) за неделю или несколько дней до очередной менструации, когда появляются наиболее сильные боли в молочных железах, однако это нс может быть рекомендовано в качестве постоянного и длительного метода лечения.

Средства, улучшающие кровообращение. При термографическом исследовании у больных с мастопатией нередко находят локальные нарушения кровообращения, чаще — нарушения венозного оттока. Поэтому часть авторов рекомендуют использовать препараты витамина Р (аскорутин) или содержащие этот витамин продукты (цитрусовые фрукты, плоды шиповника, черную смородину, черноплодную рябину, вишню, малину) для улучшения микроциркуляции и уменьшения локального отека молочной железы. Поскольку повторное термографическое исследование нередко доказывает объективное улучшение локального кровообращения.

Комплексные, природные продукты. В настоящее время предлагается много различных комплексных средств растительного происхождения с витаминами, антиоксидантами и микроэлементами для лечения как мастопатии и предмепструального синдрома (включая циклическую масталгию), так и симптомов, вызванных наступлением менопаузы.

Эти комплексные народные средства содержат активные вещества, например, Oenothera Biennis, Суnаrа C.irdunculus, Vilex Agnus castus, Pueraria labata, Glycyrrhiza glabra, Angelica sinensis, Artemisia vulgais и др.

Успокаивающие средства. Молочные железы у женщин — очень чутко реагирующий па психоэмоциональный стресс орган. Неприятности на работе или дома, хроническая неудовлетворенность, усталость, тревожные состояния, депрессия — все это может вызывать, поддерживать или усиливать боли. В зависимости от психоэмоционального состояния женщины в схему комплексного лечения мастопатии целесообразно включить успокаивающие средства, вначале отдав предпочтение легкими препаратам растительного происхождения (настойка пустырника, валерианы и т.д.), в случае необходимости — более сильнодействующим седативным средствам.

Возможности гормональной терапии

Развитие ткани молочной железы, ее дифференциация, созревание и функционирование обеспечивается координированным взаимодействием эстрогенов, прогестерона, пролактина, гормона роста, андрогенов, тироксина и др. Кроме того, определенное воздействие оказывает также деятельность лимбической системы и ретикулярной формации, а также метаболические процессы в организме. О том, что фиброзно-кистозная мастопатия в большой мере связана с изменениями гормонального фона, свидетельствует тот факт, что это заболевание носит, как правило, двусторонний характер, интенсивность симптомов меняется в зависимости от менструального цикла, явления болезни значительно уменьшаются после наступления менопаузы (особенно это касается циклической масталгии) и, наконец, фиброзно-кистозная мастопатия хорошо поддается гормональной терапии. Нередко изменения в структуре ткани молочной железы и циклическая масталгия сочетаются с гинекологической патологией — миомой матки, бесплодием, поликистозом яичников.

Чаще всего гормонотерапия направлена на уменьшение чрезмерного стимулирующего воздействия эстрогенов на ткань молочной железы, реже — на коррекцию диспролактинэмии или гипотиреоза.

Антиэстрогены. Чтобы обеспечить свое стимулирующее воздействие, эндогенным эстрогенам необходимо вступить в связь со специфическими рецепторами клетки. В случае относительной гиперэстрогении антиэстрогены (тамоксифен, торемифен), блокируя эти эстрогенорецепторы в тканях-мишенях (в т.ч. в молочной железе), не позволяют эстрогенам связываться с рецепторами, уменьшая их биологическую активность.

В литературе указания на применение антиэстрогенов для лечения мастопатии появились уже с конца 70-х годов. По данными разных авторов, терапевтический эффект тамоксифена наблюдается в 65-75% случаев и наступает обычно через 2-3 мес после начала приема 10 мг препарата в день. Другие авторы рекомендуют назначать препарат по 20 мг в сутки за 10 дней до очередной менструации, продолжая это лечение синхронно с 2-3 менструальными циклами или 30-90 дней подряд женщинам в менопаузе. Авторы этой схемы отмечают уменьшение масталгии в 97% случаев, стабилизацию цикла и уменьшение кровопотери при менструации практически у всех женщин. У некоторых пациенток возможно усиление болей и чувства набухания груди в течение первых четырех недель лечения, что можно объяснить частичным эстрогенным действием антиэстрогенов; в редких случаях из-за этого приходится прервать лечение, после чего симптомы со временем сами уменьшаются. Имеется уникальное наблюдение [1] спонтанной регрессии макроцист молочной железы у двух женщин репродуктивного возраста, получавших лечение тамоксифеном по поводу рака второй молочной железы. Тамоксифен с успехом используется также для коррекции предменструального синдрома, особенно для уменьшения болей в молочной железе, в дозе 10 мг с 5-го по 24-й день цикла: по данным рандомизи-рованного исследования с двойным слепым методом [2], мастодиния исчезла в 90% случаев.

Употребление тамоксифена достоверно снижает вероятность развития рака во второй молочной железе. Особенно это распространяется на пациенток с доказанной атипичной пролиферацией, макроцистами или наличием указаний на рак молочной железы в семейном анамнезе. Однако часть авторов уверены, что назначение тамоксифена для лечения мастопатии не является методом выбора и должно быть резервировано только для особых случаев.

К возможным побочным явлениям лечения надо отнести, кроме уже упомянутого, усиление масталгии в начале лечения, приливы, усиленную потливость, тошноту и головокружение. В последнее время в литературе все чаще обращается внимание на канцерогенные свойства тамоксифена, т.е. возможность развития при длительном его применении индуцированной гиперплазии эндометрия и (или) рака эндометрия у женщин, а также гепатоцеллюлярной карциномы у лабораторных животных. Поэтому вполне понятны поиски более безопасных средств, тем более, что они предусмотрены для использования и профилактических целях или при доброкачественных болезнях. Одним из таких препаратов является фарестон (торемифен), выпускаемый фирмой «Орион Корпорэйшн», который в предварительных исследованиях показал себя эффективным и хорошо переносимым средством лечения мастопатии. По собственным данным автора, во время лечения мастодиния полностью исчезла у 12 из 21 пациенток, значительно уменьшилась у 7, практически не изменилась у 4 и у одной пациентки препарат вызвал усиление симптомов болезни. В большинстве случаев эффект проявился уже в течение первого месяца. Для лечения мастопатии рекомендуется принимать фарестон по 20 мг с 5-го но 25-й день после начала менструации женщинам с регулярным циклом или ежедневно женщинам с нерегулярным циклом или в менопаузе. Желательная продолжительность лечения 3-6 мес.

Средства оральной контрацепции. Правильно выбранная и используемая оральная контрацепция обеспечивает постоянное подавление стероидогенеза и овуляции, подавление синтеза овариальных андрогенов, подавление синтеза эстрогено-рецепторов в эндометрии, выравнивание чрезмерных колебаний циклических гормонов, а также длительную защиту от развития рака яичников и эндометрия. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью проходят уже в течение первых двух месяцев, однако объективные результаты можно ожидать не ранее, чем через 1-2 года после начала применения оральной контрацепции. В то же время, у части женщин во время применения оральных контрацептивов боли в молочных железах и другие симптомы мастопатии могут даже усиливаться. Тогда приходится переходить на другой вид контрацепции, или менять средства оральной контрацепции.

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойстна и дозы его составных компонентов. Учитывая потенциальную роль эстрогенов в развитии мастопатии, надо отдать предпочтение препаратам с наиболее низким содержанием эстрогенов и высоким — гестагенов (0,03 мг этинилэстрадиола + 0,075 мг гестагена или 0,02 мг этипилэстрадиола + 0,150 мг дезогестрела и т.д., одним словом, содержание эстрогенов не должно превышать уровня 0,03 мг в течение всего курса). Оральная контрацепция, подобранная с целью лечения мастопатии, должна быть назначена на срок не менее 3 мес.

Не рекомендуется использовать т.н. mini-pilli, считая, что доза гормонов в них слишком ничтожна, чтобы воздействовать на течение мастопатии.

При выборе препарата надо учитывать как возраст женщины, так и выраженность симптомов болезни, сопутствующие заболевания, гормональный дисбаланс, метаболические нарушения. Чем моложе и в остальном здоровее женщина, страдающая умеренной циклической масталгией, тем смелее можно назначать низкодозные оральные контрацептивы. Чем старше женщина и выраженное симптомы болезни, тем серьезнее надо взвесить соотношение эстрогенов/гестагенов в выбираемом оральном контрацептивном препарате.

Не всегда назначение оральных контрацептивов дает желаемый результат — уменьшение мастодинии, поэтому случается, что от этого метода лечения приходится отказаться. Можно пробовать назначить дополнительно 2,5 мг примолута или 5 мг медроксипрогестерона ацетата на все время приема оральных контрацептивов, т.е. 21 день подряд, а не только в лютеиновой фазе.

Гестагены. Терапевтическое действие гестагенов при лечении предменструального синдрома и фиброзно-кистозной мастопатии связывается с угнетением функциональных гипофизарно-яичниковых связей и уменьшением стимулирующего пролиферацию действия эстрогенов на ткани молочной железы. Предохраняют ли в действительности гестагены от заболевания раком молочной железы, пока до конца не выяснено. Предполагается, что этот возможный защитный механизм может отличаться для тканей молочной железы и эндометрия.

Если первоначально для лечения мастопатии преимущественно использовали производные тестостерона (линестринол, норгестрел и даназол), то в последние годы выросло использование дериватов прогестерона — медроксипрогестерона ацетат (МПА), т.к. у них более выраженные гестагенные свойства, умеренная антиэстрогенная активность и минимальное или практически отсутствующее андрогенное действие. Особенно показаны гестагены пациенткам с установленной недостаточностью лютеиновой фазы и вызванной этим относительной гиперэстрогенией, ановуляторными кровотечениями, миомой матки.

В большинстве случаев, если есть основание предполагать функциональную недостаточность лютеиновой фазы, гестагены (например, 5 мг норетистерона или 10 мг МПА) назначают с 15-16-го дня цикла до 25-го дня, синхронизируя курсы лечения по крайней мере с 6-12 циклами. Для обеспечения дополнительного антиэстрогенного действия до овуляции желательно назначение гестагенов уже с 10-го по 25-й день цикла. Для полной же блокады овуляции и более сильного воздействия гестагенов можно назначать эти препараты уже с 4-5-го до 25-го дня цикла.

В менопаузе для лечения мастопатии гестагены назначают в режиме постепенного уменьшения дозы: начинают лечение с 10 мг МПА, в течение 2-4 нед, затем 2 нед принимают по 5 мг в день и затем — по 5 мг 2-3 раза в неделю.

Терапевтический эффект от использования гестагенов можно ожидать примерно в 2 из 3 случаев, однако он наступает немного позже — в течение двух месяцев. Гестагены хорошо помогают в лечении мастодинии, к тому же, после их использования часто можно объективно доказать уменьшение гиперплазии ткани молочной железы.

Даназол. Андрогены как антагонисты эстрогенов используются для лечения мастопатии. В основе действия даназола лежит его способность угнетать синтез гонадотропного гормона (правда, доказанная пока только в экспериментах с лабораторными животными) и некоторых эссенциальных энзимов в овариальном стероидогенезе, ему присуще прогестагенное и слабое андрогеннос действие.

Для лечения мастопатии даназол используют в меньших дозах, чем для лечения эндомстриоза. Стандартной принято считать дозу в 100-400 мг. Терапевтический эффект можно ожидать примерно в 2 из 3 случаев, к тому же его можно объективизировать: после успешного лечения даназолом уменьшается и выравнивается рентгенологическая плотность ткани молочной железы, реже наблюдается повторное образование макроцист. Поэтому многие считают даназол препаратом выбора именно для лечения рецидивирующих макроцист. При лечении даназолом почти в четверти случаев наблюдаются побочные эффекты различной степени выраженности — как чисто андрогенные (себорея, гирсутизм, угри, понижение тембра голоса, увеличение массы тела), так и антиэстрогенные (приливы). Возможны побочные явления и другого рода — сонливость, депрессия, головные боли, судороги. Кроме того, для большой части пациенток психологически неприемлемо наступление аменореи, что со временем при применении препарата в дозе 400 мг почти неизбежно. Так как в терапевтических дозах (200-400 мг) даназол не обеспечивает контрацептивного эффекта, необходимо предупреждать пациенток о необходимости дополнительных контрацептивных мер из-за присущего этому препарату тератогенного действия. Учитывая все вышеупомянутые обстоятельства, многие авторы предлагают назначать даназол в так называемом режиме малых доз: первые два месяца препарат назначают в дозе 200 мг в день, следующие 2 мес. — 100 мг в день и в последующем — по 100 мг в день только с 14-го по 28-й день цикла.

Ингибиторы секреции пролактина. Эти препараты (бромкриптин) оправданно назначать только больным с лабораторно доказанной гиперпролактинемией. К тому же, уровень пролактина в сыворотке желательно определять после внутривенного введения освобождающего фактора тиреотропного гормона (TRH-тест). TRH-тест можно рекомендовать для отбора тех пациенток, у которых можно ожидать каких-либо нарушений секреции пролактина и кому, соответственно, можно назначать бромкриптин. В этих случаях дозу медикамента увеличивают очень медленно, начиная с 2,5 мг и повышая ее до 5,0 или 7,5 мг при регулярном контроле уровня пролактина в сыворотке. Не надо забывать, что при лечении в половине случаев наблюдаются такие побочные эффекты, как алопеция, головокружение, отечность, головные боли, что нередко делает прием этого препарата труднопереносимым.

Аналоги LHRH. В результате использования аналогов освобождающего гормона гопадотропина (LHRH) существенно уменьшается уровень циркулирующих эстрогенов и тестостерона. К тому же наличие рецепторов LHRH в образцах ткани рака молочной железы и фиброцистической мастопатии [3] позволяет думать, что LHRH специфически воздействует (аутокринным или паракринным путем) на рост клеток ткани молочной железы.

Одним из показаний для назначения препаратов этой группы является тяжело протекающая, рефракторная фиброзно-кистозная мастопатия. Это относительно дорогой и не совсем безопасный метод (наиболее частые побочные явления — аменорея, приливы, головокружение, повышение артерильного давления), поэтому показания для его назначения должны быть тщательно взвешены в каждой конкретной ситуации. Наличие позитивных изменений, вызванных применением аналогов LHRH, при фиброзно-кистозной мастопатии можно объективно оценить при маммографии и ультразвуковом исследовании. Тем не менее пока что этот метод лечения следует назначать пациенткам с мучительной мастодинией, выраженными фиброзно-кистозными изменениями в случае, если предшествующая гормональная терапия другими препаратами не дала положительного эффекта.

Мастопатия и заместительная гормонотерапия

Появление масталгии на фоне заместительной гормонотерапии — явление нередкое, поэтому часто возникает трудноразрешимый вопрос: что делать с женщинами с мучительными климактерическими симптомами и выраженной мастодинией в анамнезе в репродуктивном возрасте? Если учесть, что одним из главных вызывающих масталгию факторов является чрезмерная экспозиция эндогенных эстрогенов в ткани молочной железы, то дополнительное введение экзогенных эстрогенов может только ухудшать ситуацию. Нередко именно этим объясняются боли в молочных железах у женщин, начавших заместительную гормонотерапию. Выход может быть в тщательном подборе препаратов заместительной терапии с оптимально сбалансированным сочетанием эстрогенных и гестагенных компонентов или в дополнительном назначении гестагенов.

Мастопатия у женщины при наличии рака молочной железы в анамнезе

У женщины при наличии рака молочной железы в анамнезе фиброзно-кистозные изменения могут развиться или продолжать прогрессировать в обеих (при органосберегающей операции) или в оставшейся молочной железе и выраженную масталгию в таких случаях наблюдают ничуть не реже.

Рекомендации в такой ситуации могут быть самыми различными — назначение антиэстрогенов, гестагенов или аналогов LHRH. В выборе препарата следует исходить из конкретной ситуации — возраста больной, анамнеза болезни, сопутствующей патологии, пожеланий самой пациентки и т. д.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hwst J.L., Moga J.F., Hogg J.P. // Clinical Inaging, 1998. Vol. 22. N 2. P. 95-98.
2. Grio R., Cellura A., Germao R. et al. // Minerva Girncolegica. 1998. Vol. 50 N3. P. 101-103.
3. Kotller M.L., Stwrzec A., Carre M.C. et al. // Int J Cancer. 1997. Vol. 71. N 4. P. 595-599.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)